靶向“神藥”泰瑞沙升級(jí)到一線治療,肺癌治療指南再次改變!

(一)


我們處在一個(gè)革命性的年代,抗癌新藥層出不窮,每天都有新消息,新變化。這兩天,美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)進(jìn)行得如火如荼,而今天FDA更是發(fā)出重磅消息,批準(zhǔn)了著名藥物泰瑞沙用于肺癌的一線治療!


今天這個(gè)消息讓專(zhuān)業(yè)人士紛紛刷屏,因?yàn)樗鼘?huì)革命性改變攜帶EGFR基因突變肺癌患者的治療方式!


泰瑞沙應(yīng)該是近兩年在中國(guó)知名度最高的抗癌新藥。它專(zhuān)業(yè)名字是奧希替尼(Osimertinib),中國(guó)患者更熟悉的是它以前的小名:AZD9291。這是一個(gè)治療肺癌的3代EGFR靶向藥物,由于效果好,很多人稱它是“神藥”。


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泰瑞沙不是全新藥物,它早已上市:2015年11月在美國(guó)被批準(zhǔn),2017年3月來(lái)到中國(guó),成為有史以來(lái)進(jìn)入國(guó)內(nèi)最快的進(jìn)口抗癌新藥。


既然不是新藥,為啥今天這個(gè)新聞還能讓專(zhuān)業(yè)人士興奮呢?


因?yàn)樵诮裉熘埃┤鹕碂o(wú)論在中國(guó)還是美國(guó),都是用于二線治療。從二線治療上升到一線治療,是個(gè)巨大的飛躍。


  • 一線治療:患者被診斷后優(yōu)先使用的第一種治療方案。

  • 二線治療:一線治療失敗后使用的第二種治療方案。


在以前,泰瑞沙只被推薦用于EGFR突變肺癌患者的二線治療,針對(duì)人群是對(duì)1代靶向藥物(易瑞沙,特羅凱或凱美納)耐藥,而且基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有T790M突變的肺癌患者。泰瑞沙作為二線治療效果很好,遠(yuǎn)超化療,因此受到患者的極大追捧。


但好的抗癌新藥終極目標(biāo),是成為一線治療!


一來(lái)這意味著藥物戰(zhàn)勝其它所有療法,而成為標(biāo)準(zhǔn)療法,地位大大提高。二來(lái)一線治療患者數(shù)量遠(yuǎn)比二線治療多,不僅意味著能幫助更多人,也代表給公司帶來(lái)更大經(jīng)濟(jì)回報(bào)。


雖然想,但絕大多數(shù)抗癌藥都沒(méi)有成為一線治療的實(shí)力。今天,泰瑞沙做到了。


泰瑞沙4月16號(hào)剛在巴西被批準(zhǔn)為一線,兩天后又在美國(guó)獲批,如果不出意外,歐洲,日本,中國(guó)接下去也會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)于全球的EGFR突變肺癌患者,治療指南將發(fā)生明顯改變。


(二)


那泰瑞沙靠什么樣的數(shù)據(jù)成為一線療法?又有什么問(wèn)題值得患者考慮呢?


FDA的決定主要依據(jù)了去年公布的,代號(hào)為FLAURA的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這個(gè)五百多名患者(60%以上都是亞裔)參加的3期大型雙盲臨床試驗(yàn)中,有EGFR敏感突變的新診斷肺癌患者平均被分為兩組,一組接受目前的一線標(biāo)準(zhǔn)治療易瑞沙或特羅凱,一組接受泰瑞沙。


結(jié)果泰瑞沙完勝!


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中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間:泰瑞沙18.9個(gè)月,標(biāo)準(zhǔn)療法10.2個(gè)月,提高了整整8.7個(gè)月。

(無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間:腫瘤疾病患者從接受治療開(kāi)始,至觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因?yàn)槿魏卧虻乃劳鲋g的這段時(shí)間。)


中位持續(xù)緩解時(shí)間:泰瑞沙17.2個(gè)月,標(biāo)準(zhǔn)療法8.5個(gè)月。

(持續(xù)緩解時(shí)間:從藥物起效(腫瘤縮小)到腫瘤開(kāi)始耐藥,再次生長(zhǎng)的時(shí)間。)


客觀緩解率:泰瑞沙80%,標(biāo)準(zhǔn)療法76%。

(客觀緩解率:腫瘤顯著縮小的患者比例。)


顯著副作用發(fā)生比例:泰瑞沙34%,標(biāo)準(zhǔn)療法45%。

(顯著副作用:對(duì)患者生活可能有一定影響,可能需要治療干預(yù)。泰瑞沙副作用和一代靶向藥類(lèi)似,主要是皮疹,腹瀉等。)


4:0!


毫無(wú)疑問(wèn),泰瑞沙比一代靶向藥物更優(yōu)。療效更好,顯著副作用更少,整體降低了54%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)!


正因?yàn)樾Ч@著,臨床試驗(yàn)的核心數(shù)據(jù)被發(fā)表在了權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。


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同時(shí),奧希替尼作為一線治療也已經(jīng)寫(xiě)入最新《2018版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南》中。


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(三)


有一個(gè)特別重要的數(shù)據(jù)我想強(qiáng)調(diào)一下,那就是無(wú)論一線,還是二線,泰瑞沙對(duì)腦轉(zhuǎn)移的患者依然有效。


這太重要了!


EGFR突變肺癌患者,疾病發(fā)展過(guò)程中一半左右都會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,比沒(méi)有EGFR突變的患者比例高。以往,這些患者沒(méi)有什么好辦法,通常只有放療或手術(shù)的選項(xiàng),而且很不幸的是,一代EGFR靶向藥物,絕大多數(shù)會(huì)被血腦屏障擋在外面,進(jìn)入大腦的比例很低。所以,對(duì)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)的患者,治療效果受到了限制,影響了患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間。


但在早期試驗(yàn)中,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)奧希替尼可以更好地突破血腦屏障,因?yàn)閷?duì)腦轉(zhuǎn)移腫瘤也能起效!大家一直很期待大規(guī)模試驗(yàn)?zāi)茏C明它對(duì)腦轉(zhuǎn)患者的療效。


很幸運(yùn),事實(shí)確實(shí)如此!


面對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者,一線治療用泰瑞沙,中位無(wú)進(jìn)展生存達(dá)到了15.2個(gè)月,而1代靶向藥物是9.6個(gè)月。


作為二線治療的時(shí)候,泰瑞沙效果依然不錯(cuò),中位無(wú)進(jìn)展生存是8.5個(gè)月,而化療組僅有4.2個(gè)月(AURA3研究)。


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目前很多專(zhuān)家的共識(shí)是,如果在診斷的時(shí)候就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,那么一開(kāi)始就使用泰瑞沙,控制腦轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng),是更好的選擇。


(四)


泰瑞沙獲批進(jìn)入一線治療,給EGFR突變肺癌患者提供了新的選擇。但菠蘿不認(rèn)為泰瑞沙會(huì)徹底取代其它藥物。這里面有科學(xué)上的考慮,也有經(jīng)濟(jì)上的考慮。


現(xiàn)在中國(guó)新診斷患者至少有五個(gè)EGFR靶向藥物可以選:一代的易瑞沙,特羅凱,凱美納,二代的阿法替尼,和三代的泰瑞沙。這些藥物和化療藥一起,會(huì)長(zhǎng)期共存,供大家選擇。


到底怎么選,按照什么順序用,給醫(yī)生和患者提出了新的挑戰(zhàn)。結(jié)合目前證據(jù)和患者經(jīng)濟(jì)情況等,可能的一些選擇是:


  • 先用一代或二代,耐藥后用三代或其它藥物。

  • 直接用三代,耐藥后用其它藥物。

  • 直接用化療。

    等等……


下一步研究的重中之重,是泰瑞沙的耐藥機(jī)制。


以往,當(dāng)用一線靶向藥物的時(shí)候,很多人會(huì)發(fā)生新的T790M突變,從而耐藥。這時(shí)候泰瑞沙作為二線藥物效果很好。但如果泰瑞沙直接用于一線治療,腫瘤不會(huì)再出現(xiàn)T790M突變,那么它的耐藥機(jī)制會(huì)是什么?大家怎么辦?


這個(gè)問(wèn)題是目前最熱門(mén)的科研方向之一。相信伴隨越來(lái)越多初診患者使用泰瑞沙,數(shù)據(jù)的積累會(huì)幫助我們盡快找到答案。


最后還有一個(gè)無(wú)法規(guī)避的問(wèn)題:可能還有人會(huì)問(wèn),泰瑞沙能縮小腫瘤,防止進(jìn)展,但真的能讓患者活得更久么?


這塊的數(shù)據(jù)目前還在收集中,但我認(rèn)為最終的結(jié)果應(yīng)該是積極的。


一方面,從總生存率的曲線趨勢(shì)來(lái)看,應(yīng)該是的泰瑞沙和對(duì)照組已經(jīng)明顯分開(kāi),泰瑞沙領(lǐng)先趨勢(shì)明顯。


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另一方面,最近2018歐洲肺癌大會(huì)上剛公布了這次試驗(yàn)的一批新數(shù)據(jù),包括一種新的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方式PFS2,關(guān)于它,大家只需要記住一點(diǎn):PFS2被認(rèn)為能較好地預(yù)測(cè)患者總生存趨勢(shì)。


結(jié)果顯示,泰瑞沙的中位PFS2還未達(dá)到,而對(duì)照組是20個(gè)月。所以,泰瑞沙組極可能生存時(shí)間更長(zhǎng)!關(guān)于泰瑞沙在歐洲肺癌大會(huì)上公布的更多新數(shù)據(jù),菠蘿下次會(huì)單獨(dú)詳細(xì)解讀。


作為科學(xué)家,最大的夢(mèng)想就是通過(guò)開(kāi)發(fā)和合理使用新藥,讓EGFR突變的肺癌患者活得更久,活得更好,最終,把這種腫瘤變成可控慢性病。


我們一起努力!



參考文獻(xiàn):

Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

Osimertinibor Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. NEJM. 2016