近日,最新一期國際著名醫(yī)學頂級期刊《新英格蘭雜志》雜志發(fā)表了來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心等研究機構的小型一期臨床研究,靶向TRK家族蛋白的小分子藥物Larotrectinib(也叫LOXO-101)針對17種癌癥的臨床實驗結果,研究共納入55例患者進行治療,研究者判定的總緩解率為80%(95% CI,67~90)。
腫瘤的復雜性讓人摸不著頭腦,因為它們是由正常細胞“叛變”而成,既具有正常細胞的很多特性,又似乎完全不同于正常細胞。這就如同打入組織內(nèi)部的間諜,很難甄別,難以判斷。
腫瘤的復雜性造成了腫瘤藥物開發(fā)的復雜和難度,針對不同的類型的腫瘤需要開發(fā)不同的藥物來治療。
▲世界著名癌癥研究機構-紀念斯隆凱特琳癌癥中心(圖片來自網(wǎng)絡)
人們總是期待如同電視里面太上老君的的丹藥,不管你唐僧得了什么病、中了什么毒,只要吃一粒就可以起死回生。這恐怕要讓人失望了,這種丹藥是不存在的。然而,針對腫瘤這種疾病,有沒有一種可以治療多種腫瘤的藥物?
實際上,臨床上的一些化療藥物比如針對腫瘤細胞增殖的一些化合物藥物也能夠治療多種類型的腫瘤,然而副作用巨大。而腫瘤治療歷史上的里程碑抗PD1/PDL1藥物,無疑,是名副其實的廣譜抗癌神藥,目前針對大多數(shù)實體瘤都有效果,然而,大約也只有百分之幾十的患者有效,因此,還有巨大的改進空間。
▲紀念斯隆凱特琳癌癥中心等研究機構在頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭雜志》發(fā)表的相關文章(圖片來自NEJM)
這里要談的是去年就在全球頂級癌癥盛會-美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會一石激起千層浪,腫瘤黑馬藥物,針對TRK家族蛋白的靶向藥物Larotrectinib,也叫LOXO-101。
▲Larotrectinib的化學結構(圖片來自維基百科)
盡管去年已經(jīng)公布了結果,然而,正式結果此次整理發(fā)表在《新英格蘭雜志》上面,再一次引起了巨大關注。《NEJM》為此也專門配發(fā)了題為“Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities-A Paradigm under Construction”的評論文章。
?原肌球蛋白受體激酶?
恐怕少有人聽過原肌球蛋白受體激酶( tropomyosin receptor kinase,TRK)。
TRK是一類可以結合神經(jīng)營養(yǎng)素(NT)的跨膜蛋白,主要在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。TRK蛋白由NTRK基因編碼,其中,NTRK1編碼TRKA,NTRK2編碼TRKB,NTRK3編碼TRKC。在胚胎形成后,TRK蛋白主要表達于神經(jīng)系統(tǒng),參與調(diào)節(jié)疼痛、本體感受、食欲和記憶等功能。
近年來,越來越多的研究表明,一些NTRK與其它基因之間的融合可以使TRK蛋白異常表達并在不依賴NT的情況下激活,導致成人和兒童多種不同類型癌癥的發(fā)生,包括肺癌、結直腸癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等??傮w而言,TRK基因融合至少與1%的各類實體瘤發(fā)病相關。
而Larotrectinib是一種高度選擇性的高效TRK抑制劑,可以有效抑制3個TRK蛋白的活性。
?幾十人小公司?
Larotrectinib是首個專門針對TRK家族蛋白(包括TRKA,B,C)的靶向藥物Larotrectinib,也叫LOXO-101,來自LOXO Oncology,美國一個只有幾十人的小公司。
▲LOXO Oncology公司的Logo(圖片來自網(wǎng)絡)
這家公司創(chuàng)立于2013年,總部位于美國康涅狄格州斯坦福德,主要開發(fā)小分子靶向藥物,用于癌癥/腫瘤的治療。
早在2015年就已經(jīng)在美國納斯達克上市,股價從9.9美元一路高歌猛進,如今股價已經(jīng)飆升到已經(jīng)一百多美元,要知道,其核心產(chǎn)品LOXO-101,也就是Larotrectinib目前盡管顯示出巨大的治療潛力,然而,也是小規(guī)模幾十人的一期臨床而已。
▲LOXO Oncology公司早已在美國納斯達克上市,股價從9.9美元一路高歌猛進到現(xiàn)在的一百多美元(圖片來自網(wǎng)絡)
不得不感慨,在工業(yè)界,美國的公司是Build for sale,做出一定成果就可以上市,而不必等到最終產(chǎn)品出來,上市之后絕大多數(shù)可能都被大型制藥企業(yè)收購了,而創(chuàng)始人股東等等均可以富裕地退出。有時候還是相當羨慕的,在國內(nèi),恐怕除了互聯(lián)網(wǎng)領域以外,工業(yè)界貌似還沒有形成這種風潮,絕大多數(shù)創(chuàng)業(yè)公司都恐怕是Build forever,在藥物推向市場之前,上市融資恐怕想都別想了,最終的命運多半則是死在成功的路上,創(chuàng)業(yè)之艱難!
?療效?
既然是藥物,那么,有沒有治療效果才是最關心的問題。
這個Larotrectinib在人身上的效果如何呢?
可以直接看下面的兩張圖:
▲這一張叫做瀑布圖,顯示LOXO-101治療之后,每個患者的腫瘤體積變化情況,可以看到,大多數(shù)患者治療之后,腫瘤體積均變?。▓D片來自NEJM)
▲這一張顯示LOXO-101治療之后對于每個患者的效果統(tǒng)計,服用該藥物的中位起效時間為1.8個月,而在服用藥物1年之后,仍然有71%的有效率,而治療效果維持時間最長的超過了兩年零三個月(圖片來自NEJM)
這次的研究共計納入55名癌癥患者,包含了共計17種癌癥:包括唾液腺癌12人、嬰兒型纖維肉瘤7人、甲狀腺癌4人、腸癌4人、肺癌4人、惡性黑色瘤4人、胃腸間質(zhì)肉瘤3人、膽管癌2人、闌尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周細胞瘤2人、非特殊類型肉瘤2人、外周神經(jīng)鞘瘤2人、梭形細胞瘤3人、嬰兒肌纖維瘤病1人、腎臟炎性肌纖維母細胞瘤1人。
▲這一張表格總結了緩解率情況(圖片來自NEJM)
獨立審查委員會判定的總緩解率為75%(95%置信區(qū)間[CI],61~85),研究者判定的總緩解率為80%(95% CI,67~90)。研究進行1年時,71%的患者保持持續(xù)緩解,55%的患者保持腫瘤無進展。中位緩解持續(xù)時間和無進展生存期尚未達到。中位隨訪9.4個月時,86%(38/44)的有緩解患者繼續(xù)接受larotrectinib治療或接受過旨在治愈腫瘤的手術。
簡而言之,Larotrectinib(LOXO-101)對于TRK基因融合的腫瘤患者效果是相當好的,可以用驚艷來形容!
▲腫瘤的基因分型對于尋找有效的治療靶點越來越重要(圖片來自網(wǎng)絡)
那為什么LOXO-101能治療這么多種不同腫瘤?
因為雖然這些腫瘤來源不同,表面看起來千差萬別,但從分子生物學角度來看,其實它們很類似,因為都有一個共同特點:攜帶TRK融合基因突變,而且依賴這個突變基因提供生長信號。正因為它們本質(zhì)都依賴TRK基因,才會都對TRK靶向藥物產(chǎn)生積極響應。
因此,Larotrectinib(LOXO-101)治療如此多種類的腫瘤,正好提示我們腫瘤分類方式正在發(fā)生革命性變化。我們不再僅按照組織來源分類,基因突變類型等信息也非常重要,有些時候使用基因分型,比按照腫瘤組織分型更好,更能指導臨床治療,到達最佳效果。
?副作用及耐藥?
靶向藥物就是為解決常規(guī)化療藥物巨大的副作用而生,因此,Larotrectinib的副作用應該較小。事實也是如此,larotrectinib相對于其他抗癌藥物來說,其副作用極小,僅表現(xiàn)為1~2度的副作用,包括增加肝功能檢測,中性粒細胞減少,和惡心等,在實驗中未發(fā)現(xiàn)同其相關的明確的藥物3~4級反應。
那么,靶向藥物都不能逃脫的厄運-耐藥呢?
遺憾啊,larotrectinib治療之后,已經(jīng)有一些參與LOXO-101臨床試驗的患者出現(xiàn)了耐藥。研究者們發(fā)現(xiàn)LOXO-101耐藥機理和EGFR情況很像,主要是靶點本身(TRK基因)產(chǎn)生了新的突變,比如TRKA出現(xiàn)G595R突變,或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。
然而,好消息是第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經(jīng)出爐,專門來對抗耐藥新突變,目前已經(jīng)被FDA批準進行臨床實驗。
1.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–PositiveCancers in Adults and Children
2.Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities — A Paradigm under Construction