Nature Medicine | 突破性進(jìn)展,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制新通路,提供靶向治療新位點(diǎn)

2018年5月7日,華中科技、美國德克薩斯州大學(xué)彭廣課題組等人在Nature Medicine上在線發(fā)表了題為"ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade"的文章,該研究發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調(diào)節(jié)作用,這可能是其抑瘤作用的原因之一。為擴(kuò)大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點(diǎn)阻滯的應(yīng)用提供了機(jī)制基礎(chǔ)。



ARID1A(AT-富相互作用域1A,又稱BAF250a)是腫瘤中最常見的突變基因之一【1,2】。大多數(shù)ARID1A突變都是失活突變,導(dǎo)致ARID1A基因表達(dá)缺失【3】,從而使ARID1A成為一個很差的治療靶點(diǎn)。因此,研究ARID1A缺乏癥對ARID1A突變型腫瘤治療的影響具有重要的臨床意義。

ARID1A與MSH2交互


在蛋白質(zhì)組學(xué)中,我們發(fā)現(xiàn)ARID1A與錯配修復(fù)(MMR)蛋白MSH 2相互作用。ARID1A在DNA復(fù)制過程中向染色質(zhì)中吸收MSH 2,促進(jìn)MMR的產(chǎn)生。反之,ARID1A失活會損害MMR,增加突變。ARID1A缺失與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因組特征、C>T突變模式和多個人類腫瘤類型突變負(fù)荷增加有關(guān)。

ARID1A缺陷通過調(diào)節(jié)MMR來促進(jìn)可變性


同一基因小鼠ARID1A缺乏的卵巢癌細(xì)胞株形成的腫瘤,突變量增加,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)增加,pd-L1表達(dá)增加。值得注意的是,抗pd-L1抗體治療可降低小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān),延長小鼠的存活時間,但不能抑制ARID1A野生型卵巢腫瘤的發(fā)生。這些結(jié)果表明ARID1A缺陷可能導(dǎo)致腫瘤MMR和突變表型受損,并可能與免疫檢查點(diǎn)阻斷治療有關(guān)。


ARID1A缺陷與MMR缺陷突變表型相關(guān)


在本研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調(diào)節(jié)作用,這可能是其抑瘤作用的原因之一。與研究人員之前的研究發(fā)現(xiàn)一致,先前的研究表明ARID1A突變與腫瘤樣本分析中的MSI相關(guān),ARID1A突變與高級別子宮內(nèi)膜癌【4】的預(yù)后相關(guān)。免疫檢查點(diǎn)封鎖是癌癥治療中最有希望的新方法之一。


ARID1A缺陷型腫瘤表現(xiàn)出TIL增加,免疫檢查點(diǎn)激活以及對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的敏感性


因此,臨床迫切需要確定可能受益于特定免疫治療的分子腫瘤亞型。該研究結(jié)果提示ARID1A狀態(tài)是Pd-1-PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路抑制劑的潛在預(yù)測因子。最近,發(fā)現(xiàn)編碼SWI / SNF復(fù)合物組分的PBRM1突變與免疫治療的益處有關(guān)【5,6】。該研究可能為擴(kuò)大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點(diǎn)阻滯的應(yīng)用提供了機(jī)制基礎(chǔ)。


原文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41591-018-0012-z



參考文獻(xiàn)

1、Wilson, B. G. & Roberts, C. W. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nat. Rev. Cancer 11, 481–492 (2011).

2、Wu, J. N. & Roberts, C. W. ARID1A mutations in cancer: another epigenetic tumor suppressor? Cancer Discov. 3, 35–43 (2013).

3、Wu, R. C., Wang, T. L. & Shih, Ie. M. The emerging roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol. Ther. 15, 655–664 (2014).

4、Allo, G. et al. ARID1A loss correlates with mismatch repair deficiency and intact p53 expression in high-grade endometrial carcinomas. Mod. Pathol. 27, 255–261 (2014).

5、Pan, D. et al. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing. Science 359, 770–775 (2018).

6、Miao, D. et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science359, 801–806 (2018).

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