楊春皓和蒙凌華討論問(wèn)題
指導(dǎo)工藝優(yōu)化
中國(guó)國(guó)家癌癥中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，惡性腫瘤即癌癥是中國(guó)居民主要的死亡原因，且發(fā)病率和死亡率都有上升趨勢(shì)。提高腫瘤治療水平，加快新藥研發(fā)，已是刻不容緩。
今年年初，中科院上海藥物研究所發(fā)布喜訊，該所丁健課題組、楊春皓課題組、蒙凌華課題組與上海海和藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“海和藥物”）最新研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤1類(lèi)新藥CYH33，獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件，獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
“經(jīng)過(guò)艱辛探索，針對(duì)有效的抗腫瘤靶點(diǎn)，為患者提供更加精準(zhǔn)的治療藥物是我們的使命?！睏畲吼┰诮邮堋吨袊?guó)科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)表示。
新藥誕生之路不易
“對(duì)于我們做藥物的人來(lái)說(shuō)，研發(fā)新藥，最重要的是為滿(mǎn)足臨床需求。”楊春皓說(shuō)。
磷脂肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著不可替代的調(diào)控作用。從2005年起，楊春皓與中國(guó)工程院院士丁健開(kāi)始合作，“當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)有關(guān)PI3K靶點(diǎn)新藥研究幾乎是空白，丁老師和我都非常看好它?！睏畲吼└嬖V記者，雖然當(dāng)時(shí)已有一些化合物報(bào)道，但是成藥性不好、對(duì)PI3K選擇性較差。“對(duì)于PI3K靶點(diǎn)究竟能不能成為一個(gè)有效的抗腫瘤靶點(diǎn)，還有很多科學(xué)問(wèn)題需要研究和驗(yàn)證。”
楊春皓課題組主要承擔(dān)著化合物的設(shè)計(jì)、合成與優(yōu)化，而針對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)如何快速高效地找到一個(gè)“像藥”的先導(dǎo)化合物是前提。之后根據(jù)體內(nèi)外篩選結(jié)果再對(duì)其優(yōu)化和修飾，并經(jīng)過(guò)成藥性的各種評(píng)價(jià)，最終確定成為候選藥物。
2006年，從美國(guó)國(guó)家癌癥研究所完成博士后訓(xùn)練的蒙凌華加盟丁健院士團(tuán)隊(duì)，在丁健院士指導(dǎo)下帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員在國(guó)內(nèi)率先建立了比較完善的分子和細(xì)胞水平PI3K篩選平臺(tái)，并且瞄準(zhǔn)國(guó)際前沿領(lǐng)域，建立了PI3K亞型選擇性抑制劑的篩選和研究體系，相關(guān)方法已獲得中國(guó)專(zhuān)利授權(quán)?；诮⒌乃幬锖Y選體系，蒙凌華團(tuán)隊(duì)與楊春皓的藥物化學(xué)團(tuán)隊(duì)密切合作，踏向?qū)ふ倚滤幹贰?/span>
這項(xiàng)工作，猶如帶著鐐銬跳芭蕾。他們?cè)O(shè)計(jì)合成并評(píng)價(jià)了上千個(gè)化合物。楊春皓坦承，中間走了不少?gòu)澛?，“有的化合物在酶水平活性很高，但?xì)胞水平活性不好；有的化合物在細(xì)胞水平活性很好，但到了動(dòng)物體內(nèi)以后活性就不行，有的問(wèn)題可以找到原因，還有的問(wèn)題一時(shí)找不到答案。當(dāng)然如果動(dòng)物體內(nèi)活性?xún)?yōu)異，還需評(píng)價(jià)其藥代性質(zhì)、安全性等等。”
化合物的設(shè)計(jì)合成之路充滿(mǎn)坎坷，楊春皓至今記憶猶新?！坝邪肽曜笥颐恳惶於际鞘 ?，他回憶道。CYH33的母核采用的是現(xiàn)在藥物化學(xué)的一種優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)，在當(dāng)時(shí)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的方法少之又少，“母核結(jié)構(gòu)合成的難點(diǎn)在于：如果是給電子基團(tuán)就相對(duì)容易合成，而我們需要的是上面帶拉電子基團(tuán)的中間體，我們嘗試了文獻(xiàn)上類(lèi)似物合成的所有方法，都無(wú)法提供滿(mǎn)意的結(jié)果。”
藥物發(fā)明人之一陳艷紅博士對(duì)此深有感觸。“差不多花了一年的時(shí)間打通路線，得到目標(biāo)化合物。尤其是在關(guān)鍵步驟構(gòu)建吡咯并三嗪時(shí)，我也記不清失敗了多少次。”
最終，他們自己發(fā)展了一條新合成路線，成果發(fā)表后，被SYNFACTS雜志評(píng)為“亮點(diǎn)文章”。
“在平淡中一步步往前推進(jìn)，在某個(gè)小節(jié)點(diǎn)獲得成功時(shí)，我們會(huì)有短暫的喜悅，這讓我們更有信心、有動(dòng)力繼續(xù)應(yīng)對(duì)之后的挑戰(zhàn)”，楊春皓說(shuō)。
“中國(guó)特色”之新藥
數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)，肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌等位居癌癥發(fā)病率和死亡率前列，是國(guó)內(nèi)的高發(fā)腫瘤。
“在策略上，我們重點(diǎn)突破中國(guó)人種的特色腫瘤，”楊春皓介紹道，與國(guó)際上已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)的同類(lèi)藥物相比，CYH33在體內(nèi)外都表現(xiàn)出了更顯著的抗腫瘤活性，尤其對(duì)中國(guó)人種特色腫瘤表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性。
此外，新穎獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)，也是這一新藥在技術(shù)研發(fā)上的一大亮點(diǎn)。楊春皓告訴記者，“CYH33是一種針對(duì)磷脂肌醇3-激酶（PI3K）a的亞型選擇性抑制劑，該結(jié)構(gòu)與已有的a亞型抑制劑結(jié)構(gòu)完全不同，具有高選擇性和高活性。”
近年來(lái)，基于優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)，越來(lái)越受到藥物化學(xué)家的關(guān)注。它是作用于不同受體的不同化合物之間所共有的結(jié)構(gòu)片段，可承載多種藥理活性，“通俗來(lái)講，這種結(jié)構(gòu)經(jīng)常出現(xiàn)在各種藥物當(dāng)中，那么它成藥的幾率就會(huì)比較高、前景比較好?！睏畲吼┱f(shuō)。
PI3Ka在生長(zhǎng)因子刺激誘導(dǎo)的信號(hào)通路中發(fā)揮主要作用，而且只有該亞型在腫瘤組織中以高頻率發(fā)生激活性突變。對(duì)此，國(guó)際上之前集中于PI3K泛抑制劑或PI3K-mTOR雙重抑制劑的研究，但它們都存在著“劑量限制性毒性”的缺點(diǎn)。
楊春皓說(shuō)：“對(duì)于PI3Ka亞型選擇性抑制劑來(lái)說(shuō)，由于PI3Ka在腫瘤里面最常發(fā)生突變和高表達(dá)，我們專(zhuān)門(mén)針對(duì)這個(gè)亞型研發(fā)化合物，其毒副作用相對(duì)會(huì)比較低?！?/span>
藥效有待臨床驗(yàn)證
抗腫瘤1類(lèi)新藥CYH33現(xiàn)已進(jìn)入臨床一期試驗(yàn)階段，對(duì)于研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，前途光明，但依舊曲折。
“人和動(dòng)物之間巨大的種屬差異，導(dǎo)致臨床前和臨床上藥物的有效性和安全性有可能有較大差別，這是全世界藥物研發(fā)的難點(diǎn)，CYH33同樣有待在人體上進(jìn)行驗(yàn)證?！睏畲吼┍硎尽?/span>
新藥臨床研究要經(jīng)歷一、二、三期的臨床，期間每一個(gè)階段都存在風(fēng)險(xiǎn)。
蒙凌華告訴記者，目前，他們?cè)谂浜虾：退幬飳ふ曳肿訕?biāo)志物?！巴ㄟ^(guò)確定分子標(biāo)志物篩選患者，監(jiān)控患者早期治療療效，可以提高治療的精準(zhǔn)度和有效率。”
蒙凌華提到，他們還在進(jìn)行CYH33與現(xiàn)有的一些治療腫瘤的藥物搭配，以期提高療效。
在楊春皓看來(lái)，候選新藥CYH33的研發(fā)涉及化學(xué)、藥理學(xué)、藥物代謝、安全性評(píng)價(jià)、制劑等多個(gè)學(xué)科和課題組之間的合作，它作為候選藥物脫穎而出，離不開(kāi)藥物所各個(gè)團(tuán)隊(duì)之間緊密高效的合作氛圍。
“后續(xù)的研發(fā)工作依舊不能懈怠，可能要等到最后新藥真正上市，銷(xiāo)售，經(jīng)過(guò)市場(chǎng)的評(píng)價(jià)良好，才算是我們真正的成功?！睏畲吼┱f(shuō)。
