2015年5月18日，這位在科研圈扎根了二十多年，并取得公認突出成績的女科學家將過往“歸零”，正式踏入產(chǎn)業(yè)界，創(chuàng)辦了致力于開發(fā)新一代溶瘤病毒療法的公司——亦諾微（Immvira）。
從“溶瘤病毒療法，如果我們做不成，誰還能做成？”這句豪言壯語出發(fā)，周國瑛已帶領亦諾微走過了至關重要的第一個“五年”，且交出了漂亮的成績單。
5月29日，亦諾微的T3011成為首個由中國團隊研發(fā)并在美國獲得IND許可的溶瘤病毒產(chǎn)品；同時T3011也是全球首個在中國、美國、澳大利亞三地同期開展臨床試驗的溶瘤病毒療法。此外，成立短短5年，亦諾微已建立了覆蓋所有癌種的5條產(chǎn)品線，其中包括業(yè)界公認的不可能完成的任務——溶瘤病毒靜脈注射產(chǎn)品。
6月15日，研發(fā)連連取得突破的亦諾微又宣布完成5800萬美元（4億人民幣）的B輪融資，再次彰顯了其在溶瘤病毒領域位于全球第一梯隊的實力。
周國瑛說：“很多人都認為，50歲之后，便是開始享受人生的階段，但是我不想停下來。亦諾微剛滿5歲，溶瘤病毒療法也還在發(fā)展初期，有非常誘人的未來等待我去探索。我希望能夠傾盡我對溶瘤病毒療法的熱情，讓從亦諾微走出去的創(chuàng)新產(chǎn)品能夠成為癌癥患者一種非常有希望的治療選擇，在人類抗癌史上留下珍貴的痕跡?！?/span>
初見周國瑛博士，短短幾句話的聊天，就已經(jīng)打破了我從她照片中得出的“恬淡、書卷氣”的性格判斷。
熱情，有活力，在她身上展現(xiàn)地淋漓盡致。
她說：“我是一個愛給自己找‘難題’的人，忙碌是我最最最喜歡的人生狀態(tài)?！?/span>
的確如周國瑛所說，她很喜歡給自己“找難題”。1998年，提早兩年被破格評定為中國科學院上海生物化學研究所副教授并享受國務院特殊津貼的周國瑛做了一個改變其人生軌跡的重大決定——前往美國芝加哥大學微生物學系做博士后研究，師從皰疹病毒之父Bernard Roizman教授。
也就是在Roizman教授課題組，周國瑛首次接觸到了溶瘤病毒相關的科研項目。在2000年至2005年期間，她完成了幾項意義重大的發(fā)明，在國際上首次證明了單純皰疹病毒（HSV）可以人為改變病毒進入宿主細胞的途徑，系列發(fā)現(xiàn)被譽為HSV靶向腫瘤治療相關研究的奠基石。
不過，周國瑛彼時并沒有想過溶瘤病毒可以走出實驗室，走出-80℃冰箱，轉化為臨床上可挽救患者生病的抗癌療法。“圍繞病毒做研究，我一直很確定，但是對大多數(shù)這個領域的科學家來說，我們可能最容易想到的是做‘抗病毒’，而不是‘溶瘤病毒’。因此，在首個溶瘤病毒項目結束后我又做了幾年病毒基礎理論研究?！彼貞浀馈?/span>2009年，因美國皰疹病毒屆的十來位頂級科學家決定創(chuàng)辦一家溶瘤病毒的IP（intellectual property）公司，周國瑛再次回到溶瘤病毒領域。由于溶瘤皰疹病毒靶向治療的知識產(chǎn)權屬于周國瑛，因此她也成為了這家公司的一員。遺憾的是，因融資困難，公司一直沒有真正運營起來，最終將與靶向溶瘤皰疹病毒不相關的專利賣給了安進公司，而與靶向溶瘤皰疹病毒相關的專利“回到”了芝加哥大學。雖然公司以“失敗”告終，但這一次，周國瑛看到了溶瘤病毒可成藥的潛力，隨之萌發(fā)了“創(chuàng)辦自己的公司，專注溶瘤病毒療法研發(fā)”的念頭。“既然在美國沒做成，要不就回中國試試。”周國瑛用這樣一句話簡單地解釋了2015年5月決心在國內創(chuàng)辦亦諾微的機緣。而就在公司成立5個月后，溶瘤病毒治療領域取得了歷史性的進展：美國FDA批準了首個溶瘤病病毒療法——安進公司的T-Vec（talimogene laherparepvec）上市，用于治療黑色素瘤。而這款基于單純皰疹病毒1型（HSV-1）的溶瘤病毒的骨架就是Roizman教授團隊的科學原創(chuàng)。深耕溶瘤病毒，打造全球首個創(chuàng)新產(chǎn)品T-Vec的獲批為亦諾微等聚焦溶瘤病毒療法開發(fā)的公司帶來了極大的鼓舞。得益于20多年的病毒學研究經(jīng)驗以及多項專有的溶瘤單純性皰疹病毒(oHSV)技術，周國瑛帶領團隊很快研發(fā)出了屬于亦諾微的專利產(chǎn)品，全新一代的皰疹溶瘤病毒——T3011。該在研溶瘤病毒產(chǎn)品目前正在中、美、澳三國同期開展臨床試驗。對于為何選擇單純皰疹病毒1型（HSV-1）進行溶瘤病毒療法的研發(fā)，周國瑛給出了非常詳盡的解釋。她說：“目前能夠被開發(fā)為溶瘤病毒的病毒大概有十幾種。不管是DNA病毒還是RNA病毒，其野生型病毒本身的安全性是第一需要考慮的因素。其次，是否能夠很容易拿到病毒的基因組序列也是一個重要考量維度。對于單鏈RNA病毒來說，由于它們的基因組很小，只有十幾kb，因此可以很快地完成測序，比較容易知道如何去改造它們使之能成為溶瘤病毒；但這類病毒有兩個弱點：一是在傳代的過程中，自發(fā)性突變的幾率非常高；二是，由于它的基因組本身太小，因此很難再攜帶其它外源基因。單純皰疹病毒1型（HSV-1）是一種DNA病毒，其好處有兩點：第一，野生型病毒本身毒性就不強，流行病學調查顯示，美國成年人群感染HSV-1的比例為大于80%。雖然是終身潛伏，但大部分情況下病毒發(fā)作的后果也僅是在嘴唇上長出皰疹，這樣的病毒本身就比較安全，已上市的T-Vec就是一個非常好的例證；其次，由于HSV-1的基因組有150 kb，因此，可供改造的空間非常大，具有較強的攜帶外源基因的能力。不過，用HSV-1開發(fā)溶瘤病毒也有挑戰(zhàn)，即因基因組太大，且含有40%以上的G+C，因此測序非常困難，這對于生產(chǎn)是一道難關，因為為了確定基因改造是否與預期一致，溶瘤病毒產(chǎn)品需要經(jīng)過測序的驗證?！?/span>被問及亦諾微基于HSV-1開發(fā)的T3011有何優(yōu)勢，周國瑛總結了以下四點：第一，骨架優(yōu)勢。T3011的骨架與T-Vec完全不同。其中，T-Vec是去掉了HSV-1基因組中兩個編碼ICP34.5的基因RL1，這一改造的好處是病毒會變得更加溫和，毒力降低，對正常細胞來說很安全，但缺點是，復制能力過低。在HSV-1基因組中，大多數(shù)基因都是單拷貝的，但有少數(shù)幾個基因是雙拷貝。T3011的病毒骨架，除了刪除HSV-1基因組中1個拷貝的編碼ICP34.5的基因，還刪除了編碼病毒相關其它關鍵蛋白（如ICP0、ICP4）的基因的1個拷貝，此外，還去掉了其中一個DNA復制位點。這樣的改造使得T3011保留了病毒原有的全部蛋白。由于還留著了1個拷貝的編碼ICP34.5的基因，因此T3011的復制能力要強于T-Vec，此外由于刪除了15 kb左右的序列，因此在病毒改造方面也具有優(yōu)勢。第二，改造優(yōu)勢。T3011同時攜帶PD-1抗體和白介素-12（IL-12）的基因，經(jīng)瘤內注射進入腫瘤組織，病毒在腫瘤內繁殖殺滅腫瘤細胞的同時，可利用腫瘤細胞作為工廠，不斷分泌產(chǎn)生PD-1抗體和IL-12。這種設計巧妙地將：1）溶瘤病毒將“冷”腫瘤轉變?yōu)椤盁帷蹦[瘤的特點；2）IL-12自身激發(fā)免疫作用的同時又可刺激PD-1抗體的作用；3）PD-1抗體本身的免疫治療作用融為一體。第三，安全優(yōu)勢。由于T0311是瘤內注射，因此極大減少了PD-1抗體和IL-12通過靜脈注射對正常組織器官產(chǎn)生的副作用，將療效和毒性作用都集中在了瘤內。第四，成本優(yōu)勢。與目前在研的溶瘤病毒聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體這種兩藥聯(lián)合治療相比，T0311還具有生產(chǎn)成本方面的優(yōu)勢。除了已快步邁進臨床試驗的T3011，亦諾微還在進行多種其它溶瘤病毒產(chǎn)品的開發(fā)，覆蓋全部癌種，5條產(chǎn)品線齊頭并進。其中，Product line-01聚焦瘤內注射的T3011針對多種實體瘤的單藥和聯(lián)合治療的開發(fā)，而Product line-02則挑戰(zhàn)了領域內公認的難題——靜脈注射（系統(tǒng)注射）溶瘤病毒療法。“溶瘤病毒靜脈注射之所以難，主要有兩大障礙。第一，劑量難控制，劑量太高無法保證安全性，可能會出現(xiàn)細胞因子風暴；劑量太低，不能保證抗腫瘤效果。第二，以單純皰疹病毒1型（HSV-1）為例，由于很多人血清中針對該病毒的抗體是陽性，因此，系統(tǒng)注射后，病毒會被免疫系統(tǒng)清除?！敝車忉尩?。然而由于一些腫瘤（如轉移性腫瘤或通過瘤內注射無法觸及的腫瘤）無法通過瘤內給藥被清除，因此，實現(xiàn)溶瘤病毒的靜脈注射是周國瑛團隊一直沒有放棄的目標。目前，他們已成功開發(fā)出系統(tǒng)注射版的T3011，用于治療肺癌與肝癌。適應證之所以選擇這兩個癌種，是因為動物研究顯示，這個版本的T3011一個很明顯的特征是，靜脈注射后，最容易到達的位置就是肺和肝。此外，肺癌和肝癌本身也不太適合瘤內注射，以肺部為例，就像新冠病毒最傷肺一樣，溶瘤病毒也可能會對肺帶來致命的危害。據(jù)透露，系統(tǒng)注射版的T3011預計今年年底臨床前研究全部完成。Product line-03主要是針對惡性腦瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品，如C5252?！澳X瘤治療是最未被滿足的醫(yī)療需求之一。而溶瘤皰疹病毒是非常值得嘗試的一種療法，因為本身神經(jīng)系統(tǒng)就是皰疹病毒‘最完美的家’。在人感染皰疹病毒后，病毒在神經(jīng)系統(tǒng)中復制地最好，且會躲在三叉神經(jīng)節(jié)后面潛伏。這也是為什么，溶瘤皰疹病毒最早開展的臨床研究是針對腦瘤?！敝車绱私忉屗麄儾季诌@一管線的考慮。“需要指出的是，我們的C5252并沒有使用T3011的骨架，我們進行了新的改造，使得病毒毒力降得更低，但還是同時表達了IL-12和PD-1。這款顱內注射產(chǎn)品預計明年年中申報IND?！彼a充道。Product line-04則是針對對溶瘤病毒天然耐藥的腫瘤。事實上，病毒在進入腫瘤細胞的前半個小時，機體的天然免疫就開始和它對抗了，在這個時候，就決定了病毒能不能在腫瘤細胞內復制。由于溶瘤病毒是被改造后變得溫和的病毒，因此，當受到免疫系統(tǒng)攻擊時（為了開始這種攻擊，相關細胞中會有一些蛋白表達上調），很容易失去活性。周國瑛團隊這一管線的產(chǎn)品的設計思路是，使溶瘤病毒一開始就攜帶可抑制免疫細胞激活相關蛋白的基因，同時，適當增加增強病毒復制的基因。Product line-05主打針對血液腫瘤的靶向溶瘤病毒產(chǎn)品，機制與CAR-T療法類似。這類靶向溶瘤病毒被設計成只進入表面帶有獨特受體的特定癌細胞，而不會感染正常細胞。周國瑛表示，相關產(chǎn)品的開發(fā)正在穩(wěn)步進行中。溶瘤病毒領域的發(fā)展最早可追溯到100多年以前，當時有醫(yī)生在臨床上觀察到偶然的病毒感染使得腫瘤消失的現(xiàn)象。這使得人們開始猜想，是否病毒感染能夠用來對抗癌癥。之后，一些研究者和醫(yī)生嘗試使用野生病毒來治療癌癥，但由于野生病毒療效短暫且不可避免的毒性作用，這種治療策略很快被否定了。這類“以毒攻毒”的抗癌療法再次引起科學界的關注是在上世紀90年代初。得益于分子病毒學的發(fā)展，有團隊首次發(fā)現(xiàn)皰疹病毒經(jīng)過重組改造可以作為治療腫瘤的溶瘤病毒。此后的30年中，有大量的基因改造溶瘤病毒進入臨床研究，但只有T-Vec突破重重關卡，獲FDA批準上市。即便在T-Vec上市5年后，F(xiàn)DA批準的溶瘤病毒產(chǎn)品依然只有這1款。溶瘤病毒為什么沒有像PD-1/PD-L1抗體一樣爆發(fā)？阻礙溶瘤病毒領域快速發(fā)展的因素有哪些？周國瑛講述了5點主要理由：1）用于開發(fā)溶瘤病毒產(chǎn)品的不同病毒，成藥相關的因素差異很大，因此，不太容易從已上市的產(chǎn)品中快速吸收到很多經(jīng)驗；2）與抗體、小分子相比，溶瘤病毒的生產(chǎn)具有更大的挑戰(zhàn)性；3）相比其它療法，醫(yī)生和患者對溶瘤病毒療法的接受程度相對較低，這是早期阻礙溶瘤病毒發(fā)展的一個重要因素；4）大多數(shù)溶瘤病毒產(chǎn)品的保存需要-80℃冰箱，但是很多醫(yī)院并沒有配置這樣的設備；5）開發(fā)溶瘤病毒療法需要非常強的科學背景，最好是能在病毒領域有多年的積累，這樣的人才本身并不多。不過，對于溶瘤病毒療法未來的前景，周國瑛持樂觀態(tài)度。她說，盡管從獲批產(chǎn)品數(shù)量以及產(chǎn)品創(chuàng)新程度方面來講，溶瘤病毒領域還處于發(fā)展初期，但目前全球排名前20的制藥公司有70%都布局了溶瘤病毒療法，代表這類療法是非常值得探索的新型抗癌策略。此外，由于這類療法多為瘤內注射，不會直接影響其它藥物，因此，是聯(lián)合治療一個非常棒的“伙伴”。而聯(lián)合治療是未來癌癥治療的必然趨勢。亦諾微目前也基于T3011進行了多種聯(lián)合治療的開發(fā)，包括聯(lián)合化療、放療、靶向治療和免疫治療。周國瑛透露，相關臨床前研究已完成，如果I期單藥治療的安全性數(shù)據(jù)“表現(xiàn)好”，公司將立即申報各類聯(lián)合治療的臨床試驗。談及對亦諾微未來3-5年的規(guī)劃，周國瑛明確了三點：首先，讓亦諾微成為溶瘤病毒領域，研發(fā)實力最扎實、布局最全面的公司，堅持在研發(fā)方面的持續(xù)投入，堅持針對不同種癌癥的五條產(chǎn)品線的同步推進；其次，讓亦諾微成為開發(fā)出價格可及的溶瘤病毒產(chǎn)品的公司，減輕T-Vec的定價給患者帶來的支付壓力；最后，讓亦諾微成為一家可自己“造血”的上市公司，多一條途徑獲取資金，推動更多產(chǎn)品進入臨床開發(fā)階段，加速公司從“臨床前”向“臨床階段”的升級。從科學家到企業(yè)家的這一步進化，周國瑛似乎比很多人都走得更快。短短5年，這位從零起步的“女超人”已經(jīng)完全適應了她的新角色。“久居科研機構20多年，為了做好一名CEO，您做了哪些改變？”“褪去一些清高，是我的第一大轉變?！敝車浅Ｌ拐\地回答了這一問題。從公司創(chuàng)立之初帶著科學家的驕傲給投資者講項目，到如今時刻心系如何為公司“找錢”，5年的時間里，周國瑛的身上新增了很多企業(yè)家的特質。也正是因為越來越懂得企業(yè)的運作，亦諾微在她的帶領下，獲得了大量投資機構的青睞，公司剛剛完成4億人民幣的B輪融資，由華蓋資本領投，杏澤資本、同創(chuàng)偉業(yè)跟投，上一輪領投方高瓴創(chuàng)投繼續(xù)加持。周國瑛認為，一批聚焦生物醫(yī)藥投資的機構匯集到亦諾微，這也是公司發(fā)展價值的一種重要體現(xiàn)。對于亦諾微過去5年的發(fā)展，有沒有什么遺憾，周國瑛再次感慨，公司成立最初幾年，自己在研發(fā)方面也太過“科學家”。一直沉迷于打磨項目，希望把它做到90-100分，然后再對外公布，一鳴驚人，吸引大公司的合作，但是“捂”項目的這段時間，其實錯過了很多比較好的商業(yè)化的機會。這是比較大的遺憾。她透露，在接下來的幾年，公司會加快項目授權方面的進度，除了國內，北美地區(qū)的BD已經(jīng)啟動。“您覺得新藥研發(fā)像什么？”這是我很愛在采訪最后提及的問題。周國瑛的答案非常新鮮——過山車。她說：“新藥研發(fā)一直處于‘0’或‘100’，也就是‘成’與‘不成’的起起伏伏中。我們的T3011第一次給動物模型注射時，一針下去，瘤就沒了。好到難以置信。然而，當我們在用第二個模型進行實驗，抗腫瘤效果又沒那么神奇了。事實上，整個新藥研發(fā)過程都是如此，就像過山車。不過，好在這個過山車，總體趨勢是向上的。研發(fā)中某個環(huán)節(jié)的‘0分’，并不代表項目完全失敗了。當然，某個環(huán)節(jié)的‘100分’也并不代表項目已經(jīng)成功了。這就提示做新藥的人，在高處時，不要太過得意；在低處時，也不要太過沮喪?！?/span>整個采訪結束后，我感慨到：“周教授，跟您交流這1個小時，感覺您好熱血啊。”她說：“這就是我真實的樣子啊。幾年前，我的牙醫(yī)問我，是不是現(xiàn)在就是周游世界、跳跳廣場舞。這似乎是人們對50+女性最普遍的認識，但并不是我喜愛的生活狀態(tài)。從科學家變成企業(yè)家，是我給自己全新的挑戰(zhàn)。不斷為了新的人生目標忙起來，是我最最最理想的狀態(tài)?！?/span>
