作為科學界的最高榮譽,諾貝爾獎已經走過了一個多世紀。在這100多年里,科學家們取得了一系列突破性發(fā)現和研究進展,為科學的發(fā)展和人類社會的進步做出了開拓性貢獻。在這其中,有一些發(fā)現與人類的健康和生命息息相關,它們不僅加深了人類對基礎生物學的理解,也為我們攻克疾病開辟了新的思路和方向。本文中,我們介紹了11大類基于諾貝爾獎發(fā)現的創(chuàng)新療法,看看它們都如何或將如何幫助人類攻克疾病。
丙 型 肝 炎 病 毒 的 發(fā) 現
2020年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表藥物:針對丙肝的抗病毒類藥物
血源性肝炎是一種全球健康問題,然而大多數血源性肝炎病例至今仍無法解釋。今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予給了發(fā)現丙型肝炎病毒(HCV)的三位科學家。在人類對抗病毒性疾病的歷史上,他們的貢獻具有里程碑意義。丙型肝炎病毒的發(fā)現使對丙型肝炎病毒進行高度敏感的血液檢查成為可能,這基本上消除了世界許多地方的輸血后肝炎,大大改善了全球健康狀況。此外,得益于丙型肝炎病毒的發(fā)現,針對丙肝的抗病毒治療藥物取得了快速的研究進展,讓丙肝這種疾病在歷史上第一次被治愈。氧 感 知 通 路
2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表藥物:羅沙司他
氧氣對人類以及大多數動物的生存至關重要,闡明生物氧感知通路具有重要價值。2019年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予給了在氧感知通路研究領域做出重要貢獻的科學家。這一重大發(fā)現對創(chuàng)新藥的研發(fā)頗具意義。比如通過調控低氧誘導因子-1(HIF-1)通路,促進紅細胞的生成,就有望治療貧血。而干擾HIF-1蛋白的降解,則能促進血管生成,治療循環(huán)不良。此外,由于腫瘤的生長離不開新生血管,如果能降解HIF-1α或相關蛋白,就有望對抗惡性腫瘤。琺博進公司(FibroGen)與安斯泰來(Astellas)和阿斯利康(AstraZeneca)聯(lián)合開發(fā)的羅沙司他就是基于氧感知通路開發(fā)的一款藥物。該藥通過模擬脯氨酰羥化酶(PH)的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶,影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用,從而達到糾正貧血的目的。2018年底,羅沙司他已在中國獲批上市,用于治療因慢性腎病引起貧血的患者。負性免疫調節(jié)治療癌癥
2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表療法:CTLA-4抗體、PD-1抗體
在人體免疫系統(tǒng)中,有一種扮演“警察”角色的T細胞,當它們在巡邏中發(fā)現異常細胞時,就會將它們清除掉。不過“警察”并非越多越好,T細胞過度活躍會傷害到正常細胞引起自身免疫疾病。所以在正常情況下人體會通過一個類似“剎車”系統(tǒng)的機制讓T細胞及時收手,CTLA-4、PD-1就是這個“剎車”系統(tǒng)中的成員。但是,研究人員發(fā)現,狡猾的癌細胞也進化出了超強的“踩剎車”能力,以逃脫免疫細胞的攻擊。因此,科學家們開發(fā)出了抑制CTLA-4、PD-1的免疫療法,通過解除癌細胞的“踩剎車”系統(tǒng)來消滅它們。以CTLA-4抗體、PD-1抗體為代表的免疫療法的出現,是人類攻克癌癥歷史上的一個里程碑,這類創(chuàng)新療法已惠及黑色素瘤、非小細胞肺癌等十幾類癌癥患者。2018年,諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了CTLA-4和PD-1的發(fā)現者,以表彰他們在癌癥免疫療法領域的開拓性貢獻。
“噬 菌 體 展 示” 技 術
2018年諾貝爾化學獎
代表藥物:修美樂
噬菌體是一種感染細菌的病毒。1985年,科學家開創(chuàng)了一種叫作“噬菌體展示”的方法,這一技術已獲得了2018年的諾貝爾化學獎。該技術的原理是:首先,科學家在噬菌體的外殼蛋白基因序列中引入外源基因;接下來,這些外源基因會與噬菌體外殼蛋白共同表達,并展示在噬菌體表面。根據需求,研究人員可以在這些噬菌體表面上篩選出具有一定特性的蛋白質。隨后,將編碼這些蛋白質的基因再次引入噬菌體體內。如此反復“演化”,可以得到研究人員所需的蛋白質。而通過噬菌體展示進行抗體定向演化,則有希望開發(fā)出更好的抗體藥物。全球“藥王”修美樂(阿達木單抗)就是基于這項技術開發(fā)的第一個藥物。修美樂于2002年獲批,是全球首個獲批的全人源抗體。根據艾伯維(AbbVie)在2020年1月發(fā)布的新聞稿,修美樂已在全球超過100個國家和地區(qū)獲批,惠及100多萬名罹患類風濕關節(jié)炎、銀屑病等的免疫疾病患者。此外,“噬菌體展示”還產生了可以中和毒素、抵抗自身免疫疾病和治愈轉移性癌癥的多種抗體。
圖片來源:123RF
有 關 瘧 疾、蛔 蟲 等 寄 生 蟲 感 染 的 新 療 法
2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表藥物:青蒿素、阿維菌素
由寄生蟲引發(fā)的疾病折磨了人類數千年,瘧疾就是其中一種。瘧疾的傳統(tǒng)療法是使用氯喹或奎寧,但這種方法成功率不斷降低,瘧疾感染率呈上升趨勢。中國科學家屠呦呦從青蒿中提煉出具有全新化學結構的青蒿素,青蒿素能在早期快速殺死瘧疾寄生蟲,顯著降低瘧疾患者的死亡率。盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病是另外兩類寄生蟲引發(fā)的疾病。愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾(William C. Campbell)和日本科學家大村智(Satoshi ōmura)發(fā)現了一種對抗蛔蟲感染的新療法——阿維菌素。阿維菌素衍生物能夠從根本上降低盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的發(fā)生,同時對其它寄生蟲病患病數量的控制也有著很好作用。上述兩項發(fā)現已獲得2015年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評選委員會指出,青蒿素和阿維菌素的發(fā)現從根本上改變了寄生蟲疾病的治療。
囊 泡 運 輸 的 調 節(jié) 機 制
2013年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表療法:外泌體療法
在人體內,時時刻刻都進行著細胞間的能量轉換、信息識別與傳遞、物質運送等基本生命過程,而這些過程的準確進行離不開細胞內的“物流系統(tǒng)”——囊泡。囊泡就像“郵遞員”,它們將待運輸的分子(蛋白質、核酸等)打包,并在準確的時間將其送到準確的地點。發(fā)現細胞“囊泡運輸調控機制”的科學家已于2013年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這一發(fā)現給研究人員開發(fā)藥物帶來了新思路。外泌體是囊泡的一種,作為天然的細胞間信息載體,已成為科學家們開發(fā)藥物運輸載體的理想對象之一。小分子藥物、基因治療藥物(miRNA等)、蛋白質類藥物等都可以裝載到外泌體上。基于外泌體的藥物有望解決蛋白質、抗體和核酸治療的一些局限性。此外,由于血腦屏障的存在,大腦成為了各種藥物開發(fā)的難點,而外泌體可能是繞過這個屏障的一種方法。目前,許多公司都在開發(fā)外泌體載體輸送多種藥物,擬用于治療癌癥、中樞神經系統(tǒng)、罕見病等多種疾病。將 成 熟 細 胞 重 新 “編 程”
2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表療法:干細胞療法
干細胞是一類具有無限或者永生自我更新能力的細胞。胚胎期的干細胞能夠發(fā)育為神經細胞、肌肉細胞等成熟生命體中的各種細胞類型,一直以來這個過程被認為是單向、不可逆轉的。然而,研究發(fā)現成熟細胞其實可以“返老還童”。經過重新編程后,成年體細胞可以被重新誘導回早期干細胞狀態(tài),以用于形成各種類型的細胞。通過這種技術生成的干細胞被稱為誘導多能干細胞(iPSC)。該發(fā)現已獲得2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這一革命性的發(fā)現為疾病的治療打開了新天地。在全球范圍內,除了干細胞移植,已有十余款第一代干細胞治療產品被批準應用于臨床,治療急性心肌梗死、兒童移植物抗宿主病等疾病。目前,基于基因和細胞改造的新一代干細胞療法正在興起,這些療法有望提高干細胞療法的有效性和特異性,為炎癥、自身免疫疾病、心衰、腦卒中、帕金森病、糖尿病、遺傳性疾病等的治療帶來新選擇。 HPV 病 毒 感 染 引 起 宮 頸 癌
2008年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表療法:宮頸癌疫苗
宮頸癌又稱子宮頸癌,是女性常見的惡性癌癥之一。據世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計,2018年全球宮頸癌新發(fā)病例近57萬,死亡人數超過31萬。研究發(fā)現,HPV(人乳頭狀瘤病毒)感染是引起宮頸癌發(fā)生的主要病因。根據中國國家藥監(jiān)局(NMPA)早前發(fā)布的新聞稿,全球范圍內約70%的宮頸癌是由HPV16 和HPV18這兩種亞型毒株感染引起的。2008年,發(fā)現HPV會導致宮頸癌的科學家已獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。基于這一重大發(fā)現,科學家們已經成功開發(fā)出了預防宮頸癌的疫苗,全球范圍內已有多款HPV疫苗獲批。HPV疫苗的到來具有劃時代意義,因為這是人類歷史上第一個用于預防癌癥的疫苗。宮頸癌也因此成為了目前癌癥中唯一病因明確、可早發(fā)現早預防的癌癥。RNA 干 擾 現 象
2006年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表療法:RNAi療法
RNA干擾(RNAi)是一種通過雙鏈RNA對基因進行沉默的方法。眾所周知,很多疾病是因基因變異而起。RNAi這一突破性技術讓科學家們看到了通過“基因沉默”治療疾病的希望。2006年,發(fā)現RNA干擾現象的科學家已獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。在獲得諾獎桂冠的12年后,人類終于迎來了首款RNAi療法。2018年,Alnylam公司開發(fā)的siRNA療法Onpattro(patisiran)在美國獲批,用于由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經疾病成人患者,這是首款獲批上市的RNAi療法。目前,RNAi療法已成為新藥研發(fā)的熱門方向,擬開發(fā)的治療領域包括罕見病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及癌癥等。泛 素-蛋 白 酶 體 系 統(tǒng)
2004年諾貝爾化學獎
代表療法:蛋白降解療法
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)于上世紀70年代末、80年代初被科學家發(fā)現,它是細胞內蛋白質降解的主要途徑,參與了約80%以上的蛋白質降解。在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中,細胞會給需要降解掉的蛋白質添加上一些泛素分子,這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標記。然后,這些被泛素標記的蛋白質會被送到細胞內的蛋白酶體處。后者就像是垃圾處理中心,能把蛋白質分解成短肽和氨基酸,供細胞合成其他蛋白質使用。這一發(fā)現已獲得2004年諾貝爾化學獎。實際上,降解蛋白質對于疾病治療有著非常重要的意義。很多嚴重疾病的背后原因,正是蛋白質的功能失調。但是,常規(guī)的小分子藥物和抗體類藥物只能抑制大約20%的蛋白,剩下的80%被貼上了“不可成藥”的標簽。而基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白降解療法有望攻克這一難題。目前,科學家們正在開發(fā)蛋白降解療法,以期用于治療前列腺癌、乳腺癌、自身免疫性疾病等多種疾病。細 胞 周 期 的 關 鍵 調 控 因 子
2001年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
代表療法:CDK 4/6 抑制劑
在人體內,大部分細胞都在無時無刻地通過分裂的方式繁殖下一代,一個細胞從一次分裂完成到下一次分裂結束所經歷的全過程被稱為細胞周期。CDKs(細胞周期蛋白依賴性激酶)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員,在細胞周期調節(jié)中起著至關重要的作用。早在2001年,發(fā)現細胞周期關鍵調控因子的科學家已獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這一重大發(fā)現為科學家攻克疾病開辟了新思路。研究發(fā)現,CDK 4/6是驅動細胞分裂的關鍵調節(jié)因子,然而它在許多癌細胞中卻呈現過表達的現象,導致癌細胞分裂周期失控,無限增殖。尤其是在激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2(HER2-)乳腺癌中,癌細胞的生長對CDK 4/6的依賴性更強。全球范圍內已有多款CDK 4/6抑制劑獲批,治療HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌。此外,研究人員也在探索CDK 4/6抑制劑治療頭頸鱗狀細胞癌、肺癌、黑色素瘤等晚期實體瘤的效果。除了上述療法,還有許多創(chuàng)新技術和療法是基于諾獎發(fā)現而來,例如胰島素、維生素K、百浪多息(prontosil)、單克隆抗體、體外受精技術等等,限于篇幅,本文不再一一介紹。在此,向所有在攻克人類疾病、改善人類健康中做出貢獻的科學家們致敬,希望他們在未來可以取得更多的突破性發(fā)現,為人類攻克疾病帶來新的利器!