作為科學(xué)界的最高榮譽(yù)，諾貝爾獎(jiǎng)已經(jīng)走過(guò)了一個(gè)多世紀(jì)。在這100多年里，科學(xué)家們?nèi)〉昧艘幌盗型黄菩园l(fā)現(xiàn)和研究進(jìn)展，為科學(xué)的發(fā)展和人類社會(huì)的進(jìn)步做出了開(kāi)拓性貢獻(xiàn)。在這其中，有一些發(fā)現(xiàn)與人類的健康和生命息息相關(guān)，它們不僅加深了人類對(duì)基礎(chǔ)生物學(xué)的理解，也為我們攻克疾病開(kāi)辟了新的思路和方向。本文中，我們介紹了11大類基于諾貝爾獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新療法，看看它們都如何或?qū)⑷绾螏椭祟惞タ思膊 ?/span>
丙 型 肝 炎 病 毒 的 發(fā) 現(xiàn)
2020年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表藥物：針對(duì)丙肝的抗病毒類藥物
血源性肝炎是一種全球健康問(wèn)題，然而大多數(shù)血源性肝炎病例至今仍無(wú)法解釋。今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予給了發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒（HCV）的三位科學(xué)家。在人類對(duì)抗病毒性疾病的歷史上，他們的貢獻(xiàn)具有里程碑意義。丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)使對(duì)丙型肝炎病毒進(jìn)行高度敏感的血液檢查成為可能，這基本上消除了世界許多地方的輸血后肝炎，大大改善了全球健康狀況。此外，得益于丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)，針對(duì)丙肝的抗病毒治療藥物取得了快速的研究進(jìn)展，讓丙肝這種疾病在歷史上第一次被治愈。氧 感 知 通 路
2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表藥物：羅沙司他
氧氣對(duì)人類以及大多數(shù)動(dòng)物的生存至關(guān)重要，闡明生物氧感知通路具有重要價(jià)值。2019年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予給了在氧感知通路研究領(lǐng)域做出重要貢獻(xiàn)的科學(xué)家。這一重大發(fā)現(xiàn)對(duì)創(chuàng)新藥的研發(fā)頗具意義。比如通過(guò)調(diào)控低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）通路，促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，就有望治療貧血。而干擾HIF-1蛋白的降解，則能促進(jìn)血管生成，治療循環(huán)不良。此外，由于腫瘤的生長(zhǎng)離不開(kāi)新生血管，如果能降解HIF-1α或相關(guān)蛋白，就有望對(duì)抗惡性腫瘤。琺博進(jìn)公司（FibroGen）與安斯泰來(lái)（Astellas）和阿斯利康（AstraZeneca）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的羅沙司他就是基于氧感知通路開(kāi)發(fā)的一款藥物。該藥通過(guò)模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來(lái)抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達(dá)到糾正貧血的目的。2018年底，羅沙司他已在中國(guó)獲批上市，用于治療因慢性腎病引起貧血的患者。負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥
2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表療法：CTLA-4抗體、PD-1抗體
在人體免疫系統(tǒng)中，有一種扮演“警察”角色的T細(xì)胞，當(dāng)它們?cè)谘策壷邪l(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞時(shí)，就會(huì)將它們清除掉。不過(guò)“警察”并非越多越好，T細(xì)胞過(guò)度活躍會(huì)傷害到正常細(xì)胞引起自身免疫疾病。所以在正常情況下人體會(huì)通過(guò)一個(gè)類似“剎車”系統(tǒng)的機(jī)制讓T細(xì)胞及時(shí)收手，CTLA-4、PD-1就是這個(gè)“剎車”系統(tǒng)中的成員。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)，狡猾的癌細(xì)胞也進(jìn)化出了超強(qiáng)的“踩剎車”能力，以逃脫免疫細(xì)胞的攻擊。因此，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了抑制CTLA-4、PD-1的免疫療法，通過(guò)解除癌細(xì)胞的“踩剎車”系統(tǒng)來(lái)消滅它們。以CTLA-4抗體、PD-1抗體為代表的免疫療法的出現(xiàn)，是人類攻克癌癥歷史上的一個(gè)里程碑，這類創(chuàng)新療法已惠及黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等十幾類癌癥患者。2018年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了CTLA-4和PD-1的發(fā)現(xiàn)者，以表彰他們?cè)诎┌Y免疫療法領(lǐng)域的開(kāi)拓性貢獻(xiàn)。
“噬 菌 體 展 示” 技 術(shù)
2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)
代表藥物：修美樂(lè)
噬菌體是一種感染細(xì)菌的病毒。1985年，科學(xué)家開(kāi)創(chuàng)了一種叫作“噬菌體展示”的方法，這一技術(shù)已獲得了2018年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。該技術(shù)的原理是：首先，科學(xué)家在噬菌體的外殼蛋白基因序列中引入外源基因；接下來(lái)，這些外源基因會(huì)與噬菌體外殼蛋白共同表達(dá)，并展示在噬菌體表面。根據(jù)需求，研究人員可以在這些噬菌體表面上篩選出具有一定特性的蛋白質(zhì)。隨后，將編碼這些蛋白質(zhì)的基因再次引入噬菌體體內(nèi)。如此反復(fù)“演化”，可以得到研究人員所需的蛋白質(zhì)。而通過(guò)噬菌體展示進(jìn)行抗體定向演化，則有希望開(kāi)發(fā)出更好的抗體藥物。全球“藥王”修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗）就是基于這項(xiàng)技術(shù)開(kāi)發(fā)的第一個(gè)藥物。修美樂(lè)于2002年獲批，是全球首個(gè)獲批的全人源抗體。根據(jù)艾伯維（AbbVie）在2020年1月發(fā)布的新聞稿，修美樂(lè)已在全球超過(guò)100個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，惠及100多萬(wàn)名罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等的免疫疾病患者。此外，“噬菌體展示”還產(chǎn)生了可以中和毒素、抵抗自身免疫疾病和治愈轉(zhuǎn)移性癌癥的多種抗體。
圖片來(lái)源：123RF
有 關(guān) 瘧 疾、蛔 蟲 等 寄 生 蟲 感 染 的 新 療 法
2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表藥物：青蒿素、阿維菌素
由寄生蟲引發(fā)的疾病折磨了人類數(shù)千年，瘧疾就是其中一種。瘧疾的傳統(tǒng)療法是使用氯喹或奎寧，但這種方法成功率不斷降低，瘧疾感染率呈上升趨勢(shì)。中國(guó)科學(xué)家屠呦呦從青蒿中提煉出具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的青蒿素，青蒿素能在早期快速殺死瘧疾寄生蟲，顯著降低瘧疾患者的死亡率。盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病是另外兩類寄生蟲引發(fā)的疾病。愛(ài)爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾（William C. Campbell）和日本科學(xué)家大村智（Satoshi ōmura）發(fā)現(xiàn)了一種對(duì)抗蛔蟲感染的新療法——阿維菌素。阿維菌素衍生物能夠從根本上降低盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病的發(fā)生，同時(shí)對(duì)其它寄生蟲病患病數(shù)量的控制也有著很好作用。上述兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)已獲得2015年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)指出，青蒿素和阿維菌素的發(fā)現(xiàn)從根本上改變了寄生蟲疾病的治療。
囊 泡 運(yùn) 輸 的 調(diào) 節(jié) 機(jī) 制
2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表療法：外泌體療法
在人體內(nèi)，時(shí)時(shí)刻刻都進(jìn)行著細(xì)胞間的能量轉(zhuǎn)換、信息識(shí)別與傳遞、物質(zhì)運(yùn)送等基本生命過(guò)程，而這些過(guò)程的準(zhǔn)確進(jìn)行離不開(kāi)細(xì)胞內(nèi)的“物流系統(tǒng)”——囊泡。囊泡就像“郵遞員”，它們將待運(yùn)輸?shù)姆肿樱ǖ鞍踪|(zhì)、核酸等）打包，并在準(zhǔn)確的時(shí)間將其送到準(zhǔn)確的地點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞“囊泡運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制”的科學(xué)家已于2013年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一發(fā)現(xiàn)給研究人員開(kāi)發(fā)藥物帶來(lái)了新思路。外泌體是囊泡的一種，作為天然的細(xì)胞間信息載體，已成為科學(xué)家們開(kāi)發(fā)藥物運(yùn)輸載體的理想對(duì)象之一。小分子藥物、基因治療藥物（miRNA等）、蛋白質(zhì)類藥物等都可以裝載到外泌體上。基于外泌體的藥物有望解決蛋白質(zhì)、抗體和核酸治療的一些局限性。此外，由于血腦屏障的存在，大腦成為了各種藥物開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)，而外泌體可能是繞過(guò)這個(gè)屏障的一種方法。目前，許多公司都在開(kāi)發(fā)外泌體載體輸送多種藥物，擬用于治療癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、罕見(jiàn)病等多種疾病。將 成 熟 細(xì) 胞 重 新 “編 程”
2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表療法：干細(xì)胞療法
干細(xì)胞是一類具有無(wú)限或者永生自我更新能力的細(xì)胞。胚胎期的干細(xì)胞能夠發(fā)育為神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等成熟生命體中的各種細(xì)胞類型，一直以來(lái)這個(gè)過(guò)程被認(rèn)為是單向、不可逆轉(zhuǎn)的。然而，研究發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞其實(shí)可以“返老還童”。經(jīng)過(guò)重新編程后，成年體細(xì)胞可以被重新誘導(dǎo)回早期干細(xì)胞狀態(tài)，以用于形成各種類型的細(xì)胞。通過(guò)這種技術(shù)生成的干細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。該發(fā)現(xiàn)已獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一革命性的發(fā)現(xiàn)為疾病的治療打開(kāi)了新天地。在全球范圍內(nèi)，除了干細(xì)胞移植，已有十余款第一代干細(xì)胞治療產(chǎn)品被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，治療急性心肌梗死、兒童移植物抗宿主病等疾病。目前，基于基因和細(xì)胞改造的新一代干細(xì)胞療法正在興起，這些療法有望提高干細(xì)胞療法的有效性和特異性，為炎癥、自身免疫疾病、心衰、腦卒中、帕金森病、糖尿病、遺傳性疾病等的治療帶來(lái)新選擇。 HPV 病 毒 感 染 引 起 宮 頸 癌
2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表療法：宮頸癌疫苗
宮頸癌又稱子宮頸癌，是女性常見(jiàn)的惡性癌癥之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2018年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例近57萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)31萬(wàn)。研究發(fā)現(xiàn)，HPV（人乳頭狀瘤病毒）感染是引起宮頸癌發(fā)生的主要病因。根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）早前發(fā)布的新聞稿，全球范圍內(nèi)約70%的宮頸癌是由HPV16 和HPV18這兩種亞型毒株感染引起的。2008年，發(fā)現(xiàn)HPV會(huì)導(dǎo)致宮頸癌的科學(xué)家已獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。基于這一重大發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們已經(jīng)成功開(kāi)發(fā)出了預(yù)防宮頸癌的疫苗，全球范圍內(nèi)已有多款HPV疫苗獲批。HPV疫苗的到來(lái)具有劃時(shí)代意義，因?yàn)檫@是人類歷史上第一個(gè)用于預(yù)防癌癥的疫苗。宮頸癌也因此成為了目前癌癥中唯一病因明確、可早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防的癌癥。RNA 干 擾 現(xiàn) 象
2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表療法：RNAi療法
RNA干擾（RNAi）是一種通過(guò)雙鏈RNA對(duì)基因進(jìn)行沉默的方法。眾所周知，很多疾病是因基因變異而起。RNAi這一突破性技術(shù)讓科學(xué)家們看到了通過(guò)“基因沉默”治療疾病的希望。2006年，發(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象的科學(xué)家已獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在獲得諾獎(jiǎng)桂冠的12年后，人類終于迎來(lái)了首款RNAi療法。2018年，Alnylam公司開(kāi)發(fā)的siRNA療法Onpattro（patisiran）在美國(guó)獲批，用于由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)疾病成人患者，這是首款獲批上市的RNAi療法。目前，RNAi療法已成為新藥研發(fā)的熱門方向，擬開(kāi)發(fā)的治療領(lǐng)域包括罕見(jiàn)病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及癌癥等。泛 素-蛋 白 酶 體 系 統(tǒng)
2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)
代表療法：蛋白降解療法
泛素－蛋白酶體系統(tǒng)于上世紀(jì)70年代末、80年代初被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與了約80%以上的蛋白質(zhì)降解。在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中，細(xì)胞會(huì)給需要降解掉的蛋白質(zhì)添加上一些泛素分子，這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標(biāo)記。然后，這些被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)會(huì)被送到細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體處。后者就像是垃圾處理中心，能把蛋白質(zhì)分解成短肽和氨基酸，供細(xì)胞合成其他蛋白質(zhì)使用。這一發(fā)現(xiàn)已獲得2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。實(shí)際上，降解蛋白質(zhì)對(duì)于疾病治療有著非常重要的意義。很多嚴(yán)重疾病的背后原因，正是蛋白質(zhì)的功能失調(diào)。但是，常規(guī)的小分子藥物和抗體類藥物只能抑制大約20%的蛋白，剩下的80%被貼上了“不可成藥”的標(biāo)簽。而基于泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白降解療法有望攻克這一難題。目前，科學(xué)家們正在開(kāi)發(fā)蛋白降解療法，以期用于治療前列腺癌、乳腺癌、自身免疫性疾病等多種疾病。細(xì) 胞 周 期 的 關(guān) 鍵 調(diào) 控 因 子
2001年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
代表療法：CDK 4/6 抑制劑
在人體內(nèi)，大部分細(xì)胞都在無(wú)時(shí)無(wú)刻地通過(guò)分裂的方式繁殖下一代，一個(gè)細(xì)胞從一次分裂完成到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過(guò)程被稱為細(xì)胞周期。CDKs（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶）是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。早在2001年，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)控因子的科學(xué)家已獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一重大發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家攻克疾病開(kāi)辟了新思路。研究發(fā)現(xiàn)，CDK 4/6是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，然而它在許多癌細(xì)胞中卻呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象，導(dǎo)致癌細(xì)胞分裂周期失控，無(wú)限增殖。尤其是在激素受體陽(yáng)性（HR＋）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2-）乳腺癌中，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)對(duì)CDK 4/6的依賴性更強(qiáng)。全球范圍內(nèi)已有多款CDK 4/6抑制劑獲批，治療HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此外，研究人員也在探索CDK 4/6抑制劑治療頭頸鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤等晚期實(shí)體瘤的效果。除了上述療法，還有許多創(chuàng)新技術(shù)和療法是基于諾獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)而來(lái)，例如胰島素、維生素K、百浪多息（prontosil）、單克隆抗體、體外受精技術(shù)等等，限于篇幅，本文不再一一介紹。在此，向所有在攻克人類疾病、改善人類健康中做出貢獻(xiàn)的科學(xué)家們致敬，希望他們?cè)谖磥?lái)可以取得更多的突破性發(fā)現(xiàn)，為人類攻克疾病帶來(lái)新的利器！
