在乳腺癌中，激素受體(HR)陽性和HER2受體陰性乳腺癌是最常見的類型。如果在患病早期被發(fā)現(xiàn)，此類患者的治療反應通常都比較好。但對于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者來說，很長時間缺乏有效的治療方案，直到CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)及成功的臨床應用，這類患者才看到了希望。
CDK4/6抑制劑治療乳腺癌的基本機理 正常細胞的增殖過程受到一系列細胞周期蛋白和細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin-Dependent Kinases, CDK）的嚴密調控。細胞周期是指單個母細胞分裂變成新一代子細胞的過程包括G1, S, G2和M期。其中G1-S, S-G2和G2-M是關鍵的三處檢查點(Checkpoint)來實現(xiàn)對于細胞周期的調控。參與細胞周期調控的主要分子包括細胞周期蛋白(Cyclin), 細胞周期蛋白依賴激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclin-dependent kinases inhibitors, CKIs）。其中CDKs是細胞周期調節(jié)的中心。細胞周期蛋白可以激活CDK,而CKIs可以使CDK失活。CDK與相應的細胞周期蛋白結合，通過對各種底物的磷酸化，推動細胞周期向前運轉；而CKI與CDK結合，抑制CDK激酶活性，阻礙細胞周期向前運行。 CDK類蛋白質均為絲/蘇氨酸激酶，其亞型按數(shù)字命名起著不同的功能。例如：CDK4/6通過催化導致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白結合的轉錄因子E2F解離，從而啟動下游分子的轉錄。因此CDK4/6是細胞周期從G1期進入S期的關鍵調控因子。 細胞周期的調控紊亂是腫瘤細胞的一大特征。細胞周期蛋白在癌細胞中經(jīng)常過度活躍，導致不受控制的增殖。目前已經(jīng)在絕大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)細胞周期調控相關基因突變。因此，通過抑制細胞周期蛋白的功能，可以有針對性地抑制腫瘤細胞特別是乳腺腫瘤的生長，而對正常細胞影響較小。 CDK4/6抑制劑全球市場及中國格局 至今為止，全球已有3款CDK4/6抑制劑獲批上市。根據(jù)相關企業(yè)年報，2019年已獲批上市的CDK4/6抑制劑銷售總額超過了60億美元。中國目前有1款CDK4/6抑制劑獲批上市，但有十余款CDK4/6抑制劑正在臨床階段，其中有些已到晚期臨床開發(fā)階段。 輝瑞的哌柏西利 (Ibrance）于2015年獲批，是全球第一個獲批上市的CDK4/6選擇性抑制劑。Ibrance在美國的適應證為，聯(lián)合來曲唑治療雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（ER+/HER2-）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，作為初始的內分泌治療方案治療轉移性乳腺癌。 諾華的瑞波西利（Kisqali）于2017年3月上市，用于乳腺癌治療。該藥物可與芳香酶抑制劑聯(lián)合作為初始內分泌治療方案，用于絕經(jīng)后雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性(HR+/HER2-)的晚期或轉移性乳腺癌女性患者。 禮來的阿貝西利（Verzenio）于2017年9月獲得美國FDA批準上市，用于HR陽性，HER2陰性的晚期或復發(fā)乳腺癌治療。Verzenio既可單獨使用治療化療/激素療法后轉移的患者，也可與fulvestrant聯(lián)用治療HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。Verzenio是FDA批準的第三款CDK4/6抑制劑，也是唯一一款獲批作為單藥使用的CDK4/6抑制劑。 在中國市場上，輝瑞的哌柏西已經(jīng)獲批上市，禮來的阿貝西利正在申請上市，而諾華的瑞波西利正在III期臨床實驗中；本土企業(yè)只有恒瑞的SHR6390在III期臨床實驗中，而嘉和生物此次即將獲批臨床的lerociclib（縮寫為lero）是臨床二期數(shù)據(jù)已經(jīng)完成總結報告的藥物分子，因此在中國CDK4/6藥物競爭上就成藥性來說應該是第五個可行性的候選藥物。 嘉和生物與G1聯(lián)合開發(fā) 潛在“BIC”的臨床申請已獲CDE受理 中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站最新公示，嘉和生物從G1 Therapeutics引進的1類新藥lerociclib片在中國申報臨床試驗已獲受理。根據(jù)公開資料，lerociclib是一款潛在“best-in-class”的口服CDK 4/6抑制劑，目前正在全球開展I/II期臨床試驗。今年6月，嘉和生物與G1 Therapeutics達成獨家許可協(xié)議，獲得了lerociclib在亞太地區(qū)（日本除外）的專有開發(fā)和商業(yè)化權利。 Lerociclib是一種差異化的口服CDK4/6抑制劑，已開發(fā)用于與某些類型的乳腺癌和肺癌中的其他靶向療法聯(lián)合使用。 此前，lerociclib已在雌激素受體陽性，HER2陰性（ER+，HER2-）乳腺癌患者中獲得初步臨床數(shù)據(jù)。結果顯示，該產(chǎn)品療效顯著，耐受性良好，能夠以較低的劑量限制性毒性（例如與CDK 4/6抑制相關的主要毒性之一中性粒細胞減少癥）及可能較少的病患監(jiān)護來連續(xù)給藥。該產(chǎn)品目前開展兩項I/II期臨床試驗，分別針對乳腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）患者。NMPA已經(jīng)接受嘉和生物lerociclib的IND申請：馬上開展HR+/HER2- mRC（轉移性乳腺癌）的相關臨床研究。Lerociclib最早有望在2023年前就2線治療HR+/HER2- mRC提交NDA。 從專利保護的分子結構來看，每個結構各有千秋，Lero 可能是最優(yōu)化的結構（見圖一）。 圖一 小分子藥物最挑戰(zhàn)的擔心主要有：1，分子毒性；2，溶解度；3，血腦屏障通透率；4，分子人體內代謝產(chǎn)物對組織的影響，特別是對于解毒的肝臟的毒性，因此臨床II期結果非常重要。 現(xiàn)在之所以認為多納非尼是治療肝癌一種新型的小分子靶向藥物，是第三代的索拉非尼，是多納非尼是在三個部位采用氘代替了氫，即氘代索拉非尼。當氘代替了氫以后，不但使得藥理學和藥效學特性明顯改變，血藥濃度更加穩(wěn)定，抗腫瘤作用提高，關鍵是其代謝產(chǎn)物對肝臟毒副反應明顯減小。 所以我們希望已經(jīng)通過II期臨床實驗的Lero是在CDK4/6同類產(chǎn)品中的Best in Class的候選藥物。 乳腺癌是全球女性高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有16.9萬女性確診乳腺癌，每年有4.5萬女性死于乳腺癌，期待更多CDK4/6抑制劑上市可為晚期HR+/HER2-乳腺癌和其他特別是晚期實體瘤患者帶來新的更有效的治療選擇。
