藍(lán)鳥(niǎo)再次遭遇新的“風(fēng)暴”。
日前，一直在基因療法領(lǐng)域打頭陣的藍(lán)鳥(niǎo)生物（bluebird bio，NASDAQ:BLUE）突然宣布，由于可疑的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)， 公司已暫停LentiGlobin基因療法用于鐮狀細(xì)胞疾病（SCD）的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210）臨床研究。
消息一出，藍(lán)鳥(niǎo)生物當(dāng)天股價(jià)暴跌38%（折合人民幣74億）。而實(shí)際上，自2020年以來(lái)，藍(lán)鳥(niǎo)一直都是在坎坷中前行，其股價(jià)表現(xiàn)也可謂慘烈，2020至今跌幅已近70%。
時(shí)間再往回拉至2019年，彼時(shí)藍(lán)鳥(niǎo)生物還是風(fēng)光無(wú)限。2019年6月，藍(lán)鳥(niǎo)首款產(chǎn)品ZYNTEGLO獲得歐盟有條件的上市許可，成為首個(gè)遺傳性血液病的基因治療產(chǎn)品，而177萬(wàn)美元的售價(jià)也使得其拿下了“全球第二昂貴藥品”的名號(hào)。
只不過(guò)誰(shuí)也沒(méi)想到，高光時(shí)刻過(guò)后，等待藍(lán)鳥(niǎo)生物的會(huì)是接二連三的挫敗時(shí)刻：先是FDA拒絕了其與BMS聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BCMA CAR-T療法的上市申請(qǐng)；緊接著FDA又對(duì)其基因療法LentiGlobin的CMC提出新的要求，導(dǎo)致該療法的上市進(jìn)度被迫后延一年；而這次因不良反應(yīng)導(dǎo)致的LentiGlobin兩項(xiàng)臨床研究暫停事件，對(duì)藍(lán)鳥(niǎo)生物來(lái)說(shuō)無(wú)疑又是雪上加霜。
“無(wú)論是什么原因，這都是令人遺憾的發(fā)展?！?/span>這是加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校Donald Kohn對(duì)此次暫停臨床試驗(yàn)事件的評(píng)價(jià)，而這也很好地概括了藍(lán)鳥(niǎo)生物過(guò)去一年多來(lái)的坎坷之路。
因患者患癌，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)暫停
藍(lán)鳥(niǎo)生物最早創(chuàng)立于1992年，并于2013年登陸美國(guó)納斯達(dá)克證券交易所，公司成立之初便專注于開(kāi)發(fā)針對(duì)嚴(yán)重遺傳疾病和癌癥的轉(zhuǎn)化基因療法。在藍(lán)鳥(niǎo)生物基因療法此前的試驗(yàn)中，科學(xué)家去除了患者的血液干細(xì)胞，并在體外用慢病毒對(duì)其進(jìn)行處理。它帶有編碼載氧蛋白血紅蛋白的DNA，目的是補(bǔ)償患者對(duì)該分子的缺陷基因。由于患者的細(xì)胞在體外被處理，因此這一步驟稱為“離體”，科學(xué)家將這些細(xì)胞注入人體。據(jù)報(bào)道，接受藍(lán)鳥(niǎo)生物最新版療法的14位患者實(shí)際上擺脫了因鐮狀紅細(xì)胞而引起的痛苦危機(jī)。但就在近日的臨床試驗(yàn)暫停風(fēng)波中，一名5年多前接受HGB-206基因治療臨床試驗(yàn)的患者被診斷患上急性髓細(xì)胞白血?。ˋML），此外前不久還有一位接受HGB-206基因治療臨床試驗(yàn)的患者也出現(xiàn)了骨髓增生異常綜合征（MDS）。目前，藍(lán)鳥(niǎo)生物正在調(diào)查兩位患者癥狀出現(xiàn)的具體原因。在宣布試驗(yàn)暫停后的投資者電話會(huì)議上，藍(lán)鳥(niǎo)首席執(zhí)行官Nick Leschly針對(duì)AML和MDS的出現(xiàn)提出了幾種可能的解釋，其中包括與基因治療無(wú)關(guān)的自發(fā)性基因突變、預(yù)處理化學(xué)療法、患者狀況以及治療中其他方面的原因等。所以當(dāng)下雖尚不能確定兩位患者的癥狀是否與藍(lán)鳥(niǎo)基因治療中使用的BB305慢病毒載體有關(guān)，但也不能排除BB305的因果作用。此外，據(jù)藍(lán)鳥(niǎo)生物透露，目前研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該病毒將DNA插入到了接受治療的AML鐮狀細(xì)胞患者白血病細(xì)胞的染色體中，但尚未查明其位置，下面研究人員將觀察病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近，并激活其表達(dá)。某些情況下，病毒載體中的遺傳物質(zhì)會(huì)插入已知在細(xì)胞生長(zhǎng)中起作用的基因附近，從而可能激活致癌基因。而對(duì)于這種安全風(fēng)險(xiǎn)，藍(lán)鳥(niǎo)生物也早已不是個(gè)例，就在2020年底，F(xiàn)DA就叫停了基因治療公司uniQure的AMT-061的臨床試驗(yàn)，原因正是一位接受AMT-061治療的病人患上了肝細(xì)胞癌。只不過(guò)這次藍(lán)鳥(niǎo)生物的風(fēng)波，無(wú)疑進(jìn)一步加深了市場(chǎng)對(duì)基因療法安全性的擔(dān)憂。該不良事件波及到的還有藍(lán)鳥(niǎo)生物旗下一款天價(jià)基因療法藥物Zynteglo，因與上述臨床試驗(yàn)使用的皆是同種慢病毒載體，藍(lán)鳥(niǎo)同時(shí)決定暫停Zynteglo在歐洲市場(chǎng)的銷(xiāo)售。作為繼諾華SMA基因療法藥物Zolgensma之后全球第二貴藥物，Zynteglo于2019年6月獲得歐盟有條件批準(zhǔn)，用于治療12歲及以上的非β0 /β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血患者（transfusion-dependent β-thalassemia，TDT）。這也是全球首個(gè)治療TDT的基因療法，可解決TDT的內(nèi)在基因病因，有潛力使患者擺脫輸血依賴。雖然后來(lái)Zynteglo在歐洲的上市也因制造問(wèn)題被迫推遲了幾個(gè)月，但在美國(guó)，Zynteglo（LentiGlobin）監(jiān)管審查的推進(jìn)更可謂是曲折。針對(duì)TDT這一適應(yīng)癥， 2020年2月份就有消息透露，美國(guó)FDA希望獲得有關(guān)Zynteglo的更多信息，因此原定于去年上半年完成的批準(zhǔn)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將被推遲到下半年提交。到2020年11月，沮喪的消息再次傳來(lái)。在鏈狀細(xì)胞疾?。⊿CD）這一適應(yīng)癥上，F(xiàn)DA又對(duì)該療法的CMC提出了新的要求，藍(lán)鳥(niǎo)生物需要提供用于試驗(yàn)的臨床級(jí)/貼壁細(xì)胞和未來(lái)將使用的商業(yè)級(jí)/懸浮細(xì)胞之間的可比性數(shù)據(jù)，以及提供GMP級(jí)慢病毒載體與該產(chǎn)品間的可比性分析數(shù)據(jù)。受這一消息影響，該療法用于SCD申請(qǐng)的提交從原計(jì)劃的2021年下半年被迫延遲至2022年底，總體的上市進(jìn)度后延一年。這對(duì)藍(lán)鳥(niǎo)生物來(lái)說(shuō)算是一個(gè)不小的打擊，然而近日又有了“暫停臨床試驗(yàn)”這一更大的噩耗傳來(lái)。有觀點(diǎn)認(rèn)為，這次由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的該療法兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的暫停，或?qū)⒅苯記Q定Zynteglo最終能否被批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。藍(lán)鳥(niǎo)生物的另一款拳頭產(chǎn)品ide-cel（bb2121）的上市之路同樣充滿坎坷。這是全球首款遞交上市申請(qǐng)的靶向BCMA的CAR-T療法，早在2017年就獲得了FDA 授予的突破性療法認(rèn)定和EMA授予的優(yōu)先評(píng)審藥物資格，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。2019年，BMS通過(guò)740億美元收購(gòu)Celgene將該療法收入囊中，目前其由藍(lán)鳥(niǎo)生物和BMS聯(lián)合開(kāi)發(fā)。2020年3月份，藍(lán)鳥(niǎo)生物和BMS聯(lián)合宣布已向FDA遞交ide-cel的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），用于治療R/R MM成人患者，這類患者之前至少接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體三種治療。但遺憾的是，5月份FDA拒絕了Ide-cel的這一上市申請(qǐng)，原因是需要提供更多的數(shù)據(jù)，包括額外增加化學(xué)、制造和控制（CMC）模塊方面的資料。對(duì)此，兩家公司表示計(jì)劃將不遲于7月底重新提交BLA。2020年7月30日，這一療法的上市申請(qǐng)?jiān)俅伪惶峤弧?/section>9月22日，藍(lán)鳥(niǎo)生物和BMS再次欣喜地宣布， FDA已經(jīng)接受了Ide-cel用于治療R/R MM成人患者的BLA并授予優(yōu)先審評(píng)資格，同時(shí)PDUFA 目標(biāo)日期定為 2021 年 3 月 27 日。然而據(jù)外媒報(bào)道，此次FDA對(duì)申請(qǐng)的審查仍有可能引發(fā)一些問(wèn)題，包括推遲或拒絕批準(zhǔn)，如COVID-19大流行就可能會(huì)阻礙FDA確定是否批準(zhǔn)ide-cel所需的現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施檢查。此外，從市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的角度來(lái)說(shuō)，2020年12月，強(qiáng)生旗下楊森公司和傳奇生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BCMA CAR-T產(chǎn)品cilta-cel也緊隨其后向FDA遞交了上市申請(qǐng)，同樣是用于治療R/R MM成人患者。這是全球第二款遞交上市申請(qǐng)的BCMA CAR-T療法。而B(niǎo)MS/藍(lán)鳥(niǎo)生物Ide-cel上市的延遲以及楊森/傳奇生物cilta-cel上市申請(qǐng)的遞交，無(wú)疑使得兩者間的差距進(jìn)一步縮小，更加激烈的競(jìng)爭(zhēng)更意味著“全球首款獲批的BCMA CAR-T療法究竟將花落誰(shuí)家”有了更多的懸念。業(yè)務(wù)拆分，承認(rèn)過(guò)去的失?。?/span>其實(shí)在2021年1月份，藍(lán)鳥(niǎo)生物還宣布計(jì)劃將公司進(jìn)行拆分，將其腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)拆分為一家完全獨(dú)立且獨(dú)立的上市公司，以使管理層更好地專注于其核心罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)。其中，藍(lán)鳥(niǎo)生物首席執(zhí)行官Nick Leschly將領(lǐng)導(dǎo)尚未命名的腫瘤學(xué)公司，并擔(dān)任藍(lán)鳥(niǎo)生物公司的執(zhí)行主席，現(xiàn)任嚴(yán)重遺傳疾病總裁Andrew Obenshain將繼續(xù)擔(dān)任藍(lán)鳥(niǎo)生物的CEO。“我們構(gòu)建了強(qiáng)大的產(chǎn)品引擎，問(wèn)題是：思考未來(lái)五到十年的最佳方法是什么？” Nick Leschly在接受《華爾街日?qǐng)?bào)》采訪時(shí)如此表示，他認(rèn)為“現(xiàn)在是將各自業(yè)務(wù)翻番的正確時(shí)機(jī)?！?/section>實(shí)際上，一直以來(lái)Nick Leschly都拒絕將公司分為兩個(gè)實(shí)體，所以此次藍(lán)鳥(niǎo)生物一分為二的決策，在外界看來(lái)，某種程度上也意味著過(guò)去的失敗。正如該公司承認(rèn)的那樣，過(guò)去肯定不是“通往未來(lái)的最佳方式”。“藍(lán)鳥(niǎo)多年來(lái)的股票疲軟可以歸因于該公司未能將其科學(xué)成功轉(zhuǎn)化為商業(yè)成功......該公司在將近十年的歷史中累計(jì)凈虧損達(dá)到27億美元?！薄度A爾街日?qǐng)?bào)》撰文表示，經(jīng)過(guò)多年的挫折和失望之后，藍(lán)鳥(niǎo)有必要改變策略，而業(yè)務(wù)拆分不失為一個(gè)選擇。此外，從行業(yè)的角度來(lái)說(shuō)，不得不提的是藍(lán)鳥(niǎo)生物作為基因治療領(lǐng)域的排頭兵，其接二連三遭遇挫折，一定程度上也給基因療法的發(fā)展?jié)娏艘慌枥渌?/section>不過(guò)基因療法是否就此陷入低潮？這里引用一段FDA官員的觀點(diǎn)以回應(yīng)：“基因療法目前出現(xiàn)的延誤和擱置并未引起FDA政策上的任何改變，更多是反映在嚴(yán)格審批造成的工作量的增加上?！?/span>“基因療法路遇顛簸。”也許，用FDA前副首席顧問(wèn)Patricia Zettler的這句話來(lái)總結(jié)或許更為合適。
