2021年美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）年會(huì)將于2021年4月10-15日、5月17-21日在線上召開。3月22日，德琪醫(yī)藥宣布將于本屆AACR年會(huì)上公布聯(lián)合XPO1和mTORC1/2抑制治療三重打擊彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的協(xié)同效果的臨床前數(shù)據(jù)。根據(jù)新聞稿，這是德琪醫(yī)藥ATG-010（XPO1抑制劑）和ATG-008（mTORC1/2抑制劑）臨床前研究的首次公開亮相。ATG-010（selinexor）是全球首款選擇性核輸出蛋白XPO1抑制劑。ATG-010通過靶向核輸出蛋白XPO1，引起腫瘤抑制蛋白和其他生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白的核內(nèi)儲(chǔ)留和活化，同時(shí)下調(diào)細(xì)胞漿內(nèi)多種致癌蛋白水平，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，正常細(xì)胞不受影響。目前，德琪醫(yī)藥已在中國(guó)、澳大利亞、新加坡及韓國(guó)等多個(gè)亞太市場(chǎng)提交了ATG-010的新藥上市申請(qǐng)。ATG-008（onatasertib）是新一代mTORC1/2雙靶點(diǎn)抑制劑。mTORC1和mTORC2是PI3K-AKT信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，該通路經(jīng)常在多種癌癥中發(fā)生突變，從而導(dǎo)致mTOR信號(hào)過度激活。ATG-008可同時(shí)阻斷mTORC1及mTORC2，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促使腫瘤細(xì)胞凋亡。德琪醫(yī)藥進(jìn)行的研究表明，同時(shí)抑制XPO1及mTOR信號(hào)可提升抗癌效果。根據(jù)新聞稿，此次將在AACR年會(huì)上公布的研究題目是：聯(lián)合XPO1和mTORC1/2抑制治療三重打擊彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的協(xié)同效果。
在該研究中，研究人員使用一種名為CTG（CELL TITER-GLO）發(fā)光法的細(xì)胞活力檢測(cè)方法，測(cè)定DoHH2細(xì)胞系中ATG-010與ATG-008兩種化合物的半抑制濃度（IC50），并通過藥物聯(lián)合指數(shù)（CI）評(píng)估這兩種化合物的協(xié)同作用（CI得分從0.1到0.9，表明協(xié)同作用從強(qiáng)到弱）。此外，研究人員每周兩次測(cè)量腫瘤大小，并與賦形劑對(duì)照組比較評(píng)估不同治療方案的腫瘤生長(zhǎng)抑制（TGI）。結(jié)果顯示，對(duì)于ATG-010與ATG-008這兩種藥物的組合，研究人員已觀察到有效的體外和體內(nèi)抗腫瘤功效和協(xié)同作用。DoHH2細(xì)胞系中ATG-008和ATG-010的體外IC50分別為0.85μM和0.08μM。在大多數(shù)組合濃度下，研究人員都觀察到協(xié)同作用，而ATG-008（1.7μM）+ ATG-010（0.16μM）觀察到最強(qiáng)的協(xié)同作用，CI為0.48。體內(nèi)研究中，ATG-008的單藥治療在分組后第19天顯示出41％的TGI（p值<0.001），ATG-010這一數(shù)值為19％（p值= 0.147），組合療法顯示出75％的TGI（p值<0.01）。這表明ATG-010與ATG-008聯(lián)合使用有望成為雙重/三重打擊淋巴瘤患者有希望的治療策略，值得進(jìn)一步研究。目前，ATG-010在美國(guó)和以色列已獲批治療多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，并有5種血液瘤的治療方案被納入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南。多項(xiàng)臨床研究顯示，ATG-010的獨(dú)特作用機(jī)制使其可以與抗PD-L1抗體等多種抗腫瘤藥物聯(lián)用，在提高治療效果的同時(shí)降低治療的副作用。
