嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，Chimeric antigen receptor T-cell therapy）是一種當前相對比較新的療法，目前已經(jīng)獲批用于治療多種惡性B細胞白血病和淋巴瘤，許多患者都對CAR-T療法的反應強烈，然而僅有一小部分患者會產(chǎn)生較短暫的反應，而且這類患者病情進展很快，不幸的是，目前研究人員還不能完全理解這些患者的疾病為何會發(fā)生進展。
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Proceedings of the Royal Society B：Biological Sciences上的研究報告中，來自H. Lee Moffitt癌癥研究中心等機構(gòu)的科學家們通過研究利用數(shù)學模型解釋了為何CAR-T細胞僅在部分患者機體中能發(fā)揮療效。
CAR-T細胞療法是一種個性化的免疫療法，其能利用患者自身的T細胞來靶向作用癌細胞，研究人員從患者身上采集T細胞，隨后在實驗室對T細胞進行遺傳修飾來為其添加能靶向作用癌細胞的特異性受體?；颊邥邮芑焷磉M行淋巴消耗從而降低其機體中現(xiàn)存的一些正常免疫細胞，進而就能幫助輸注回患者機體中的CAR-T細胞在其機體中的擴張，當CAR-T細胞進入患者體內(nèi)后就會開始發(fā)揮作用并攻擊腫瘤組織。
如今研究人員利用數(shù)學建模的手段就能幫助預測當被輸注回患者機體后CAR-T細胞的行為方式，然而并沒有研究分析正常T細胞和CAR-T細胞之間的相互作用到底是如何影響患者所接受療法的動態(tài)學變化的。尤其是非線性的T細胞動力學因素如何改善療法成功的幾率，這項研究中，研究人員利用數(shù)學和統(tǒng)計學模型將臨床數(shù)據(jù)進行了整合從而就能解決這些未知的因素和問題。
研究者指出，CAR-T細胞能夠非常有效地發(fā)揮作用，因為當其被輸注回患者體內(nèi)后其就能快速擴增。然而，這些被改造修飾后的T細胞能與患者體內(nèi)現(xiàn)存的正常T細胞相互競爭，這或許就會限制其擴張的能力。醫(yī)學博士Frederick Locke說道，療法的成功依賴于CAR-T細胞在患者體內(nèi)繁殖的能力，而這直接取決于在CAR-T細胞被輸注回患者體內(nèi)之前機體減少正常T細胞的淋巴消耗的能力。
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在這種新型模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤的根除或許是一種隨機但又潛在的高概率事件。盡管患者的治療存在一定的隨機性，但他們的研究依然表明，患者至于的事件和概率的差異主要是由患者和疾病因素之間的差異性所決定的。而且利用該模型進行研究后，研究人員還證實，患者的治愈往往發(fā)生在早期，即在CAR-T細胞數(shù)量下降之間的20-80天內(nèi)，而疾病的進展往往趨向于在治療后的200-500天的更廣泛的時間范圍內(nèi)。
這一模型還能幫助研究人員測試新型療法的治療效果或者幫助更加完善臨床試驗設計。比如，研究人員利用這一模型進行研究證明，另一輪的CAR-T細胞療法或許需要第二次的化療淋巴消耗來改善患者的治療效果。
最后研究者Philipp Altrock博士表示，我們所開發(fā)的模型證實了這樣一種假設，即足夠的淋巴消耗或許是決定患者機體持久反應率的重要因素。改善CAR-T細胞的適應性來使其在體內(nèi)更容易地擴張且存活地更久，或許就能增加患者機體反應的可能性和持久性。后期研究人員還將繼續(xù)深入研究探索利用這一數(shù)學模型來分析癌癥患者接受CAR-T細胞療法的動態(tài)學變化。
參考資料：
【1】Gregory J. Kimmel，F(xiàn)rederick L. Locke，Philipp M. Altrock. The roles of T cell competition and stochastic extinction events in chimeric antigen receptor T cell therapy， Proceedings of the Royal Society B：Biological Sciences (2021). DOI：10.1098/rspb.2021.0229
【2】Researchers use mathematical modeling to analyze dynamics of CAR T-cell therapy by H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
