聚焦：2021基因治療領(lǐng)域面臨的5大問(wèn)題

圖源：BioPharma Dive

2017年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一種基因療法，名為L(zhǎng)uxturna（voretigene neparvovec）。該療法來(lái)自美國(guó)基因治療公司Spark Therapeutics（被羅氏收購(gòu)），用于治療一種由RPE65基因突變導(dǎo)致的遺傳性視網(wǎng)膜疾病病變（失明）。這是基因治療領(lǐng)域的一項(xiàng)里程碑，并掀起了一輪基因療法的熱潮。

2019年5月24日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了諾華制藥的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），用于治療脊髓性肌肉萎縮癥。后來(lái)，監(jiān)管部門(mén)又批準(zhǔn)了一些基因療法，還批準(zhǔn)了數(shù)十家生物技術(shù)和制藥公司進(jìn)行臨床試驗(yàn)。涉及血友病、鐮狀細(xì)胞和肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等多種疾病的基因治療藥物以及最新的研究也相繼出現(xiàn)。

然而，進(jìn)入2021年，基因療法經(jīng)歷了一系列監(jiān)管和臨床上的挫折，給這個(gè)領(lǐng)域蒙上了陰影，基因治療開(kāi)始面臨一些重要的問(wèn)題，正如“青春期”經(jīng)歷的各種起伏。這也是科學(xué)家、生物制藥公司和投資者需要面臨的五個(gè)問(wèn)題。同時(shí)，這些問(wèn)題對(duì)于患者也非常重要。

近期備受關(guān)注的“挫折”是否是一種警告？

2020年，美國(guó)生物科技公司拜瑪林制藥（BioMarin）的一項(xiàng)針對(duì)A型血友病的基因療法備受業(yè)界關(guān)注。然而，2020年8月18日，F(xiàn)DA卻意外地拒絕了這項(xiàng)名為Roctavian的療法，并要求拜瑪林制藥提供更多數(shù)據(jù)（收到CRL）。這一消息讓該公司的股價(jià)在當(dāng)日瞬間下跌25％。

2020年8月19日，日本制藥公司安斯泰來(lái)的子公司Audentes Therapeutics宣布在其研究的AT132基因療法臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了第三起死亡事件。該患者參加了Audentes的罕見(jiàn)神經(jīng)肌肉疾病XLMTM（X連鎖型肌管肌?。┗蛑委熢囼?yàn)，在接受了高劑量的以AAV8（8型腺相關(guān)病毒）為載體的藥物治療一段時(shí)間后死亡。這場(chǎng)悲劇使人們對(duì)基因療法的安全性看法回到了過(guò)去的恐慌狀態(tài)。

在不到五個(gè)月的時(shí)間里，基因治療領(lǐng)域又遭遇了兩次挫折。2020年12月22日，荷蘭生物制藥公司UniQure的一項(xiàng)針對(duì)B型血友病的基因療法被美國(guó)FDA叫停，起因是接受治療后該患者患上了肝細(xì)胞癌；2021年1月7日，致力于罕見(jiàn)病精準(zhǔn)醫(yī)療的Sarepta公司在披露一項(xiàng)關(guān)鍵研究沒(méi)有達(dá)到其中一項(xiàng)主要目標(biāo)后，其治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的最佳方法也面臨著重大質(zhì)疑。

在每一個(gè)案例中，所涉及的制藥商都給出了樂(lè)觀的解釋和理由。BioMarin仍然希望其療法獲得批準(zhǔn)；FDA現(xiàn)已批準(zhǔn)Audentes恢復(fù)試驗(yàn)；UniQure認(rèn)為，癌癥病例不太可能與基因治療相關(guān)；Sarepta認(rèn)為其負(fù)面數(shù)據(jù)是由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理。

但綜上所述，這些事件明確地提醒人們，基因治療仍然面臨著風(fēng)險(xiǎn)和不確定性。這四個(gè)事件也凸顯了人們對(duì)一次性基因治療的擔(dān)憂。例如，F(xiàn)DA在拒絕批準(zhǔn)Roctavian療法時(shí)，似乎是擔(dān)心基因治療給血友病患者帶來(lái)的益處會(huì)隨著時(shí)間的流逝而消失。與此同時(shí)，Audentes試驗(yàn)中的死亡案例再次警告了有關(guān)基因療法的高劑量問(wèn)題。

總的來(lái)說(shuō)，專家們?nèi)匀幌嘈呕虔煼軌騼冬F(xiàn)其承諾，只是最近發(fā)生的一些事件表明，兌現(xiàn)承諾的時(shí)間可能比預(yù)期的要長(zhǎng)一些。

FDA是否提高了審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)？

“過(guò)程就是產(chǎn)品”，對(duì)于基因治療來(lái)說(shuō)，已是陳詞濫調(diào)了，這說(shuō)明基因治療是一種復(fù)雜的療法，有著嚴(yán)格的研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。例如，在Spark  Therapeutics申請(qǐng)批準(zhǔn)Luxturna的約6萬(wàn)頁(yè)報(bào)告中，大部分內(nèi)容都涉及業(yè)內(nèi)所說(shuō)的“化學(xué)、制造和控制”（即CMC藥學(xué)研究）。

相比之下，對(duì)于許多罕見(jiàn)的單基因疾病，基因治療的原理則更為清晰。如果單個(gè)基因的突變導(dǎo)致疾病，那么替換或固定該基因應(yīng)會(huì)帶來(lái)很大的益處。

美國(guó)醫(yī)療保健投資銀行Chardan的分析師Gbola Amusa將基因療法與化學(xué)藥物進(jìn)行了對(duì)比，并表示：“基因醫(yī)學(xué)不是工業(yè)化的偶然產(chǎn)物。這通常是一個(gè)工程問(wèn)題?！?/span>

2020年，F(xiàn)DA一直在密切關(guān)注著基因（和細(xì)胞）療法的開(kāi)發(fā)。在FDA要求提供有關(guān)開(kāi)發(fā)工藝的新增細(xì)節(jié)之后，Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio都被迫修改了研發(fā)時(shí)間進(jìn)程表。

對(duì)此，Amusa補(bǔ)充說(shuō)：“FDA向企業(yè)表示，他們必須提高自己的標(biāo)準(zhǔn)?！倍鴮?duì)此，F(xiàn)DA官員則表示，大量的數(shù)據(jù)被要求提供是由于通過(guò)臨床試驗(yàn)的公司數(shù)量急劇增加。

基因編輯股是否過(guò)熱？

Chardan的分析師Geulah Livshits表示，盡管基因療法遭受了挫折，但2020年對(duì)于基因療法來(lái)說(shuō)仍是“變革性的一年”。

人們普遍認(rèn)為CRISPR基因編輯是一項(xiàng)科學(xué)突破，并且憑借兩位基因編輯先驅(qū)Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)而獲得了進(jìn)一步的聲譽(yù)。

圖源：NobelMedia

一些生物技術(shù)企業(yè)也利用該技術(shù)取得了重要的進(jìn)展，如Editas Medicine和Intellia Therapeutics首次在人體內(nèi)應(yīng)用了基因編輯技術(shù)。CRISPR Therapeutics及其合作伙伴Vertex利用CRISPR編輯干細(xì)胞，展示了他們的實(shí)驗(yàn)療法，在兩項(xiàng)早期研究中，前10名患有鐮狀細(xì)胞病或β地中海貧血的患者療效顯著。

盡管這幾家公司的療法仍處于早期階段，但它們?nèi)〉玫倪M(jìn)展引起了投資者的極大熱情。CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia的市值總計(jì)近250億美元（原文寫(xiě)作時(shí)）。

Beam Therapeutics是一家使用更精確的基因編輯技術(shù)的創(chuàng)業(yè)公司，市值接近60億美元。該公司的首席執(zhí)行官John Evans表示：“基因療法確實(shí)將發(fā)揮重要作用，但是我認(rèn)為，在過(guò)去的大約一年中，人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到，大多數(shù)情況下，大家寧愿對(duì)有問(wèn)題的基因進(jìn)行編輯，而不是添加額外的基因?！?/span>

而Loncar Investments首席執(zhí)行官Brad Loncar則認(rèn)為，許多公司都在開(kāi)發(fā)針對(duì)類似疾病的療法，最常見(jiàn)的就是鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血，所以在這方面再進(jìn)行布局可能為時(shí)已晚。

隨著估值越來(lái)越高，基因編輯公司股價(jià)的大幅上漲可能無(wú)法持續(xù)。例如，最近有一些公司的股價(jià)上漲似乎是由投資者通過(guò)交易所交易基金中流動(dòng)的資金推動(dòng)的，而不是來(lái)自那些早期的投資者。

新創(chuàng)業(yè)公司能否開(kāi)發(fā)出更好的工具？

為了用功能基因替換有缺陷的基因，科學(xué)家們大多傾向于使用腺相關(guān)病毒（AAV）或慢病毒，以將遺傳指令信息安全地遞送到細(xì)胞中。AAV通常用于輸注治療，而慢病毒通常用于研究從患者體內(nèi)提取的細(xì)胞。

每種病毒都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。例如，AAV可以在某些人群中觸發(fā)預(yù)先存在的免疫防御，因此這些人不適合進(jìn)行這類基因治療。相比之下，慢病毒可以直接將其DNA整合到其感染細(xì)胞的基因組中，這在某些方面是有利的，但也存在不利的方面。

在數(shù)十年的基因療法研究中，科學(xué)家們已經(jīng)找到了調(diào)整和優(yōu)化這些病毒載體的方法，以更好地滿足他們的需要，但是基本工具仍然是相同的。Jim Wilson是基因療法的先驅(qū)，1999年美國(guó)18歲男孩Jesse Gelsinger在一項(xiàng)基因治療的臨床試驗(yàn)中不幸去世，當(dāng)時(shí)正是他主持了那項(xiàng)研究。2019年，他在STAT會(huì)議上表示對(duì)病毒載體研究進(jìn)展的緩慢感到“有些失望”。

隨著越來(lái)越多的基因療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，當(dāng)前病毒載體的局限性也變得越來(lái)越明顯。但是，研究的步伐可能還在加快。最近，許多致力于構(gòu)建更好的遞送工具的公司已經(jīng)上市，包括生物技術(shù)公司Dyno Therapeutics，以及在首次公開(kāi)募股（IPO）中籌集了2.22億美元的4DMolecular Therapeutics。

一些大型企業(yè)也對(duì)此產(chǎn)生了興趣，如羅氏（Roche），薩瑞塔（Sarepta）和諾華（Novartis）都與Dyno開(kāi)展了合作。

同時(shí)，在基因編輯領(lǐng)域，一些研究人員也在開(kāi)發(fā)切割DNA的新方法，而B(niǎo)eam Therapeutics等公司正在共同推進(jìn)開(kāi)發(fā)不同的編輯方法。

大型藥企的賭注會(huì)有結(jié)果嗎？

在過(guò)去的幾年中，制藥公司投入了數(shù)十億美元用于基因治療，幾乎所有的大型跨國(guó)制藥公司都開(kāi)展了相關(guān)的研究工作。

2020年也是如此，拜耳和禮來(lái)進(jìn)行了大規(guī)模收購(gòu)，輝瑞、諾華、強(qiáng)生、渤健和UCB進(jìn)行了一系列較小規(guī)模的投資。CSL Behring以其血漿制品而聞名，2020年6月24日，該公司斥資近十億美元購(gòu)買(mǎi)了UniQure最先進(jìn)的基因療法，即B型血友病療法。

從2018年到2020年，花在與基因或細(xì)胞療法有關(guān)的生物技術(shù)上的資金至少有300億美元。這些交易都基于良好的前景和令人信服的科學(xué)依據(jù)，但最終人們還是押注了一次性基因治療，因?yàn)榭梢詳U(kuò)大規(guī)模并商業(yè)化，繼而成為有利可圖的業(yè)務(wù)。

許多被收購(gòu)的公司正在為那些只有數(shù)百或數(shù)千人患病的罕見(jiàn)病開(kāi)發(fā)療法。不過(guò)也有少數(shù)企業(yè)瞄準(zhǔn)了更普遍的疾病，如影響數(shù)百萬(wàn)人的帕金森氏病。

Loncar表示：“基因治療要滿足我們的崇高期望，不僅是對(duì)投資者，而且是對(duì)社會(huì)，它必須從這些極為罕見(jiàn)的疾病中取得飛躍?！?/span>

從商業(yè)的角度來(lái)看，2020年，美國(guó)市場(chǎng)上幾種基因療法的業(yè)績(jī)喜憂參半?，F(xiàn)在看來(lái)，Spark Therapeutics的Luxturna是一種利基產(chǎn)品；諾華的Zolgensma用途更廣泛，一年來(lái)它為諾華帶來(lái)了約10億美元的利潤(rùn)；同時(shí)，來(lái)自諾華和吉利德的兩種細(xì)胞療法也一直在努力擴(kuò)大影響力。

基因治療目前最大的商業(yè)試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2021年進(jìn)行，但是基因療法在定價(jià)、報(bào)銷(xiāo)和患者準(zhǔn)入方面仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。