近日先聲藥業(yè)宣布，與思路迪醫(yī)藥、康寧杰瑞生物制藥戰(zhàn)略合作的創(chuàng)新藥恩沃利單抗聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼用于晚期惡性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)申請獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、Ib/II期臨床研究旨在評價恩沃利單抗聯(lián)合侖伐替尼用于經(jīng)其他PD-1/PD-L1抑制劑治療后耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌（RCC）和肝細(xì)胞癌（HCC）患者以及既往未接受過針對晚期疾病系統(tǒng)性治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性RCC患者的有效性。恩沃利單抗是人源化PD-L1單域抗體和人免疫球蛋白IgG1 Fc片段的新型融合蛋白，作為全球首個皮下注射PD-L1單域抗體，已向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）申請上市，相關(guān)適應(yīng)癥包括既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)/錯配修復(fù)功能缺陷(dMMR) 晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他晚期實(shí)體瘤。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)所致的腫瘤新生血管生成是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而新生的腫瘤血管由于灌注異常和滲透性增高會導(dǎo)致組織缺氧、乳酸增多和組織壞死，造成免疫功能和效應(yīng)T細(xì)胞功能被抑制。VEGF還會引起髓源性抑制細(xì)胞(MDSC) 的擴(kuò)增、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖與分化，并且抑制樹突狀前體細(xì)胞的成熟，最終導(dǎo)致淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞的功能下降。抗血管生成藥物通過阻斷VEGF通路誘導(dǎo)血管正常化和改善免疫微環(huán)境，增加藥物遞送率，增強(qiáng)效應(yīng)免疫細(xì)胞浸潤，而PD-1/PD-L1抑制劑可以重新激活T細(xì)胞，恢復(fù)其殺傷功能。兩者聯(lián)用可共同作用于腫瘤微環(huán)境，使免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)化為免疫促進(jìn)狀態(tài)，增加T細(xì)胞對腫瘤的浸潤，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。甲磺酸侖伐替尼是先聲藥業(yè)的在研小分子血管靶向化療仿制藥，已遞交了ANDA申請，有望于近期獲批上市治療肝細(xì)胞癌。作為一種口服多激酶抑制劑藥物，侖伐替尼可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性，以及抑制其他促血管生成和致癌通路相關(guān)的受體酪氨酸激酶（RTK）活性，包括成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體，血小板衍生生長因子(PDGF)受體等。臨床前研究結(jié)果驗(yàn)證了恩沃利單抗與侖伐替尼能發(fā)揮“1+1>2”的協(xié)同抗腫瘤作用。在一項(xiàng)人源化小鼠MC38-hPD-L1移植瘤模型中，恩沃利單抗和侖伐替尼單藥治療以及兩者的聯(lián)合治療都有顯著抑瘤作用，而聯(lián)合用藥組抑瘤效果更強(qiáng)，且未觀察到毒性的明顯增加。
本次獲批的藥物聯(lián)用試驗(yàn)是全球首次進(jìn)行的皮下注射的PD-L1抗體藥物與抗血管生成靶向治療藥物聯(lián)合的臨床研究。在藥物使用上，恩沃利單抗與其他已上市靜脈給藥的PD-1/PD-L1抑制劑相比更加便捷穩(wěn)定，患者依從性高，有利于實(shí)現(xiàn)腫瘤慢病化管理。目前，全球已有多種PD-1/PD-L1抑制劑獲批，但對其優(yōu)化探索之路從未止步。為解決免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥耐藥等局限問題，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向治療藥物的相關(guān)研究正如火如荼的開展，有望為患者長期生存創(chuàng)造可能。
