腫瘤疫苗是將腫瘤組織中或者人體體液中提取的腫瘤相關抗原注射于腫瘤患者體內，激活機體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細胞的特異性免疫反應，以達到控制和治療腫瘤的目的[1]。根據(jù)功效不同，腫瘤疫苗分為預防性疫苗與治療性疫苗兩類：預防性疫苗可預防健康人群內腫瘤的發(fā)生，目前市場上兩類預防性腫瘤疫苗，包括人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗；治療性腫瘤疫苗包括腫瘤全細胞疫苗、樹突細胞（DC）癌癥疫苗、蛋白多肽疫苗、基因疫苗等多種，多用于腫瘤治療，又可與手術、放療、化療等相結合用于腫瘤的輔助治療[2]。
關于腫瘤疫苗研發(fā)的歷史，已經(jīng)持續(xù)一百二十余年。人類從未停止過利用疫苗來治療惡性腫瘤的探索。圖1.腫瘤疫苗發(fā)展歷史[3]
來源：Nature Reviews Immunology
1893年，癌癥免疫治療之父William B. Coley 發(fā)現(xiàn)了化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退，從此奠定了腫瘤疫苗的研究開端。由于當時人們缺乏對腫瘤抗原的認識，腫瘤疫苗的發(fā)展經(jīng)歷了將近一個世紀的沉寂。1973年，加拿大學者Steinman 發(fā)現(xiàn)了（Dendritic Cells，DCs）具備抗原呈遞潛能，至此揭開了對DC 細胞免疫機制及DC疫苗研究的序幕，為腫瘤細胞的抗原遞送提供科學基礎。20世紀90年代腫瘤相關抗原（Tumor-Associated Antigen，TAAs）迎來發(fā)現(xiàn)的黃金年代，1991年，研究者發(fā)現(xiàn)了第一個人類腫瘤抗原：黑色素瘤相關抗原1（MAGE1）。緊接著基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列腫瘤抗原被發(fā)現(xiàn)，科學家們開始進入腫瘤疫苗的研制與臨床試驗階段。2006年，弗雷澤的預言成為了現(xiàn)實。第一個HPV 疫苗佳達修（Gardasil?）由美國默克公司（Merck）研制，得到了美國食品和藥物管理局（FDA）批準。2009年10月，由葛蘭素史克（GSK）研制的第二種HPV 疫苗希瑞適（Cervarix?），獲得美國 FDA 的批準在美國正式上市。2010年，以自體DC 細胞為基礎的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge，普列威），成為首個被美國 FDA 批準上市的新型治療性腫瘤疫苗。隨著測序技術和生物信息學的發(fā)展，科學家們發(fā)現(xiàn)：腫瘤細胞在快速生長和增殖過程中往往來不及修復DNA 在復制過程中出現(xiàn)的錯誤，因此會出現(xiàn)許多新的突變蛋白，而這些新抗原是腫瘤細胞所特有的，可以成為區(qū)分癌細胞和正常細胞的理想選擇。所以科學家們將其命名為Neoantigen（腫瘤新抗原），又稱為腫瘤特異性抗原（Tumor Specific Antigen，TAS)。通俗來說，這類新抗原就像是癌細胞表面的無線電天線，我們可以通過找到這些“天線”來觸發(fā)T細胞攻擊腫瘤細胞。2017年7月，個性化腫瘤疫苗獲得里程碑式突破，美國和德國兩個研究團隊相繼在《Nature》雜志發(fā)表關于新抗原腫瘤疫苗用于治療黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究結果。這兩項研究證實了用新抗原研制的腫瘤疫苗可有效激活免疫系統(tǒng)，且療效顯著。這一突破性的進展在學術界引起了極大的轟動，也是第一次在臨床上證明了新抗原腫瘤疫苗能夠喚醒人體內自帶的抗癌武器[4]。2021年，新抗原疫苗又迎來新突破?！禢ature Medicine》發(fā)布了黑色素瘤患者接受新抗原疫苗NeoVax 的長期臨床病例，證實由NeoVax疫苗引發(fā)的強大而有效的控制腫瘤生長的免疫反應能持續(xù)長達四年！另外，NeoVax 疫苗通過與PD-1抗體聯(lián)用，已經(jīng)進行了黑色素瘤、肺癌、腎癌、腦瘤等多種癌癥的探索。如：NeoVax 疫苗應用于腦瘤的Ⅰ b期研究顯示：中位無進展生存期（PFS）達到16.8個月。這是第一次證明疫苗能產生針對腫瘤的免疫細胞，可以從血液流入膠質母細胞瘤中[5]腫瘤疫苗的靶抗原選擇非常廣泛，有大約75%的臨床試驗使用超過10個新抗原作為目標。如何實現(xiàn)癌細胞抗原的精準性成為現(xiàn)下腫瘤疫苗研發(fā)的新難點之一。另外，疫苗的安全遞送系統(tǒng)也十分關鍵，如何將疫苗送到正確的位置，并完成強大和具體的免疫反應也是現(xiàn)下科學家努力攻克的難關。隨著新抗原腫瘤疫苗的發(fā)展，今年1月美國Dana Farber 癌癥研究所的Patrick A. Ott 教授及其團隊在《Nature Reviews Clinical Oncology》上發(fā)表綜述文章《Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines》指出，全球的制藥公司們正在使用不同的技術和平臺開發(fā)專有的新抗原疫苗。其中，近75%的腫瘤疫苗形式為mRNA/DNA、多肽或DC 細胞。聚焦的適應癥多為實體瘤，其中以非小細胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤最為常見[6]。腫瘤治療藥物目前是全球最大和增長最快的藥物細分市場，近年來，疫苗開發(fā)也已經(jīng)成為癌癥這一重大疾病新治療選擇的一個熱門研究方向。相比全球疫苗市場，全球癌癥疫苗市場規(guī)模增長更快，2019年為46億美元，預計到2024年將達到101億美元，復合年增長率為17.28%[7]。圖2.全球疫苗/全球癌癥疫苗市場
來源：賽默飛生命科學
放眼全球，已有近100家企業(yè)率先入局腫瘤疫苗的研發(fā)領域，以CureVac AG、BioNTech和Moderna 三巨頭的表現(xiàn)最為突出。其中，BioNTech 的產品最全面，覆蓋腫瘤相關抗原疫苗（FixVAC?）、半個性化疫苗（RNA-Warehouse）和個性化疫苗（IVAC?-Mutanome）。Moderna 的疫苗則包括個性化疫苗、腫瘤新抗原KRAS突變疫苗，這家明星公司在2010年成立之初就引來了投資界的熱捧，上市后更是創(chuàng)造了納斯達克股價上漲速度的歷史記錄。而CureVac 的疫苗都是腫瘤相關抗原疫苗，相對更為保守。當前，各類腫瘤疫苗紛紛問世，并取得了令人振奮的研究和臨床數(shù)據(jù)，腫瘤疫苗行業(yè)迎來黃金時代。相信在不久的將來，隨著新技術的不斷出現(xiàn)，腫瘤疫苗會取得更加矚目的成就。[1] Saxena M, van der Burg SH, Melief CJM, Bhardwaj N. Therapeutic cancer vaccines. Nature Reviews Cancer. 2021, 21, 360-378. [2] 中信建投-創(chuàng)新藥行業(yè)系列深度研究：基因細胞治療CDMO，新興賽道，蓬勃發(fā)展.[3] Hu, Zhuting, Patrick A. Ott, and Catherine J. Wu. Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer. Nature Reviews Immunology. 2018, 18, 168-182[4] Patrick A. Ott et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017, 547, 217-221.[5] Zhuting Hu et al. Personalneo antigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma. Nature Medicine, 2021, 27, 515–525.[6] Blass E, Ott PA. Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Nature Reviews Clinical Oncology. 2021, 18, 215-229.[7] 賽默飛生命科學行-業(yè)洞察報告 | mRNA疫苗的研發(fā)與機遇.
