“宏觀是我們必須要接受的，微觀才是我們可以有所作為的”。
—— 查理·芒格
在新冠疫情肆虐、全球化倒退的危機下，各行各業(yè)都在主動或被動經(jīng)受著系統(tǒng)性變革。大家都在試圖尋找判斷和影響宏觀趨勢的因素，而從微觀層面著手，無論是發(fā)現(xiàn)還是行動，都將是最優(yōu)解。
早于危機的到來，生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的底層變革，已從 2015 年 “精準醫(yī)學”理念的提出便開始了。“治療在后、診斷在前”的實踐經(jīng)驗已成共識，這一共識的達成離不開基因檢測技術(shù)。
在腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域，基因檢測的價值尤為顯著。原因不僅是腫瘤的“基因病”底色，更是由于技術(shù)進步，基因檢測對腫瘤診療方式的改變，愈發(fā)廣而深。
在廣度上，基因檢測在臨床中的應(yīng)用，已從腫瘤分子分型、用藥指導(dǎo)逐步拓展至想象空間更大的早篩、MRD（微小殘留病灶）檢測等場景。在深度上，基因檢測在液體活檢、多維度標志物等基礎(chǔ)研究的深水區(qū)逐步下探，已成為臨床診療創(chuàng)新研究的攻堅利器。
廣在應(yīng)用，深在探索。隨著技術(shù)迭代、資源聚集等要素逐漸累積轉(zhuǎn)化，腫瘤基因檢測價值曲面一再擴大，成為開啟腫瘤精準醫(yī)療體系發(fā)展增強回路的決定性因素，并逐漸形成自身行業(yè)發(fā)展的宏觀趨勢——“全病程管理”。
現(xiàn)階段腫瘤基因檢測行業(yè)的宏觀趨勢已顯現(xiàn)，身處其中的企業(yè)，微觀層面如何行動才能順應(yīng)趨勢，達成企業(yè)的戰(zhàn)略布局，甚至成為行業(yè)下一階段宏觀趨勢的引領(lǐng)者？
中國腫瘤精準醫(yī)療年度最高水平學術(shù)會議——2021 CSCO年會召開期間，動脈網(wǎng)重點關(guān)注了腫瘤基因檢測行業(yè)中，已布局“全病程管理”的代表性企業(yè)——和瑞基因，希望從和瑞基因在早篩和 MRD 兩個極熱賽道中的表現(xiàn)，尋找答案。
連接性——原創(chuàng)技術(shù)最具價值的特色
腫瘤早篩的熱度眾所周知，以明星企業(yè)Grail為例，80 億美元的作價絲毫沒有影響 Illumina 贖回它的決心。而近期，Grail宣布與NHS合作進行一個百萬人的多癌種早篩研究項目，更是將大眾對早篩賽道的關(guān)注度和期待值拉滿。視角拉回國內(nèi)，結(jié)合《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》政策導(dǎo)向、切實的民眾需求及廣闊的市場空間，眾多企業(yè)跨進早篩賽道，甚至已有單純早篩業(yè)務(wù)的企業(yè)順利完成 IPO。
但早篩賽道一直存在一個極具爭議性的話題：泛癌種早篩好，還是單癌種早篩好？話題還被延伸出一個結(jié)論：只有從一開始就做泛癌種早篩的企業(yè)研發(fā)實力更強。
一級市場用腳做出的投票證明，泛、單癌種之爭只是研究策略的選擇問題，而選擇路徑的差異并不代表企業(yè)研發(fā)能力的強弱。
對于研究策略的選擇，不論是技術(shù)路徑和產(chǎn)品定位，還是應(yīng)用場景和市場空間，各有千秋。
不能否認泛癌種早篩的想象空間，但也不能忽視其實現(xiàn)的難度和風險；不能否認單癌種早篩的應(yīng)用偏好性，但也不能忽視其解決實際問題的效率和能力。
更何況，從單癌種早篩出發(fā)，依然能夠走向多癌種早篩的道路，反而會多了些研究經(jīng)驗和技術(shù)積累。
事實上，無論是泛癌種還是單癌種，驗證其早篩產(chǎn)品是否靠譜，先導(dǎo)、回顧、前瞻這三個臨床研究的缺一不可。尤其是前瞻性研究，核心是隊列入組人群要足夠多、足夠貼近真實世界。
企業(yè)不僅要在“闖三關(guān)”的過程中打磨技術(shù)平臺，還要聯(lián)合更多的合作伙伴構(gòu)建前瞻性隊列，更要有充足的資金支撐耗時耗力的研究。滿足這些條件的企業(yè)只能算是具備了基本功，拿出像樣的產(chǎn)品算是跨過了“從 0到 1” 的基本門檻，這才能有資格出來談研發(fā)實力。
和瑞基因在此次早篩專場會上，給關(guān)注早篩賽道的人們一個教科書般的示范。
和瑞基因于2018 年 4 月便啟動了當時國內(nèi)首個、且唯一基于NGS技術(shù)的超大規(guī)模肝癌早篩前瞻性隊列研究項目PreCar，它仍是目前全球最大、進展最快的肝癌前瞻性隊列研究。
PreCar投資超2億元，聯(lián)合近 20 家三甲醫(yī)院開展了超10000 人高風險人群隊列的多中心研究。通過PreCar項目驗證開發(fā)的肝癌早篩產(chǎn)品“萊思寧”已于 2020 年上市，具有95.42%的敏感性，97.91%的特異性。
隨后，和瑞基因又披露了PreCar前瞻性篩查研究的最新成果（PreCar-S）：以cfDNA全基因組測序為基礎(chǔ)，整合了末端序列、片段大小分布、核小體印跡等多維度基因組學特征的HIFI技術(shù)，可以有效地檢出更多的極早期肝癌患者——極早期患者比例較自然人群超過20倍，較傳統(tǒng)血清學及影像學手段提前6-12個月實現(xiàn)肝癌極早期診斷。
這個與“高保真”同名的HIFI技術(shù)，讓動脈網(wǎng)格外關(guān)注，因為和瑞基因在肺癌早篩領(lǐng)域的研究，同樣基于 HIFI這個底層通用的平臺型技術(shù)。其連接性首先體現(xiàn)在了“ 1 到多”。
會上另一個重要信息披露，就是由北京大學人民醫(yī)院牽頭聯(lián)合多家醫(yī)院、和瑞基因共同開展的肺癌早篩先導(dǎo)實驗的數(shù)據(jù)公布。該先導(dǎo)實驗隊列入組情況具有兩個突出特點：第一是I期肺癌占比高，達到80.9%，這是真正需要血檢早篩的目標人群；第二是肺腺癌占比高，達到89.2%，符合中國肺癌發(fā)病特點。
最新研究結(jié)果顯示，相較于常規(guī)血清蛋白標志物，HIFI模型肺癌早篩技術(shù)具有更優(yōu)的早期肺癌檢測效能（AUC=0.912，ROC曲線下面積超過了0.9）。
這樣“美妙”的ROC曲線下面積，在肺癌早篩領(lǐng)域很少見到。正如北京大學人民醫(yī)院楊帆教授對于 HIFI 技術(shù)的肯定：“與其他國際早篩模型相比，我們的模型不劣于甚至略優(yōu)于他們，這是非常令人鼓舞的”。
而HIFI技術(shù)連接性在“1 到全”的體現(xiàn)，是在和瑞基因PreCar項目 II 期。不僅在早篩領(lǐng)域，cfDNA 全基因組測序技術(shù)還可以用于肝臟結(jié)節(jié)良惡性的鑒別以及肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測。
作為PreCar項目 II 期重要研究方向之一，由重慶醫(yī)科大學病毒性肝炎研究所所長任紅教授發(fā)起的肝結(jié)節(jié)良惡性鑒別全國多中心研究，于今年7月正式啟動。
在該項目中，和瑞基因聯(lián)合了全國16家臨床醫(yī)學中心，而在PreCar項目 I期的牽頭專家——中國工程院王紅陽院士、南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院感染內(nèi)科侯金林教授繼續(xù)坐鎮(zhèn)。肝癌全病程管理的完整路徑，和瑞基因已經(jīng)先行過半。
雖有企業(yè)已經(jīng)跨過“ 0 到 1 ”的門檻，但有能力完成“ 1 到多”、“ 1 到全”的企業(yè)仍是鳳毛麟角，具備極強連接性的平臺型技術(shù)是關(guān)鍵。而這樣的技術(shù)，也是企業(yè)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展宏觀趨勢的關(guān)鍵要素之一。
極致性——創(chuàng)新研究不應(yīng)失去的本色
如果說早篩是腫瘤基因檢測行業(yè)的增量市場，那么 MRD 就是其存量市場。
但與腫瘤早篩賽道相比，MRD檢測在臨床、產(chǎn)業(yè)甚至資本的關(guān)注度上起步略晚。
不是不重要，也不是沒未來。相反，MRD 作為腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的根源，對其精準檢測具有極強的預(yù)后評估、輔助治療的臨床價值，而患者可多次復(fù)購、付費意愿強的屬性，又使其具有極強的商業(yè)價值，再結(jié)合每年遞增的新發(fā)腫瘤患者數(shù)量，MRD 檢測被公認為是腫瘤基因檢測行業(yè)的“第二增長曲線”。
MRD檢測之所以起步晚、進步緩，歸因于現(xiàn)有的技術(shù)性能和臨床研究不到位。
以實體瘤為例，常規(guī)影像學手段無法實現(xiàn)提早判斷，而血清學標志物檢測性能不足。隨著近年來基于 NGS 的液體活檢技術(shù)的快速進步，血檢 ctDNA被寄予厚望，但其也面臨著豐度低（入血比例和代謝速度導(dǎo)致）、干擾多等難題。
針對實體瘤MRD檢測的創(chuàng)新研究，和瑞基因早已走在國際前列。研究項目DYNAMIC的成果于 2019 年發(fā)表在《Clinical Cancer Research》。該項目由和瑞基因與北京大學人民醫(yī)院王俊院士團隊合作開展，是國際第一項精準評估ctDNA圍手術(shù)期動態(tài)變化的前瞻性研究，也是第一項應(yīng)用ctDNA 監(jiān)測亞洲人群肺癌術(shù)后MRD的研究。
該成果一經(jīng)發(fā)表，即被《Nature Reviews Clinical Oncology》列為亮點研究，專門撰文評述其為“給肺癌的術(shù)后監(jiān)測提供了嶄新的觀點，并可能給臨床決策提供幫助”。
該研究之所以被《Nature》重點關(guān)注，就是體現(xiàn)在了創(chuàng)新研究的極致性。該研究不僅將最低檢測線推進至萬分位，更是將ctDNA 的半衰期鎖定在了半小時，基線日期精確到術(shù)后三天。
此次CSCO，楊帆教授又帶來了擴大樣本量后DYNAMIC研究的最新成果?！靶g(shù)前血陽性率是評價ctDNA檢測靈敏度的重要指標，目前我們ⅠB-ⅢA期的患者有64%能夠檢測到術(shù)前血的ctDNA，ⅢB-Ⅳ期患者的陽性檢出率超過90%?！?/strong>
這一成績的實現(xiàn)，正是基于和瑞基因原研的全球?qū)＠夹g(shù)cSMART，結(jié)合30,000X超高測序深度，使檢測靈敏度達到了萬分之二的最低檢測限（LOD）。楊帆教授在分享時指出：“這代表著和瑞基因從技術(shù)水平上而言，已經(jīng)不輸于國外領(lǐng)先的技術(shù)。”
和瑞基因基于DYNAMIC研究成果，一方面做產(chǎn)業(yè)化嘗試推出“和預(yù)安”用于實體瘤 MRD 復(fù)發(fā)監(jiān)測，另一方面仍在探索低深度WGS技術(shù)在MRD檢測中的應(yīng)用，進一步提高MRD檢測的靈敏度和特異性。
追求極致的創(chuàng)新研究本色，在和瑞基因?qū)τ贛RD 檢測的探索中體現(xiàn)的淋漓盡致，也構(gòu)成了企業(yè)引領(lǐng)行業(yè)發(fā)展宏觀趨勢的另一關(guān)鍵要素。
寫在最后
“精準醫(yī)學”的理念由美國率先提出，但其精髓和價值，卻被中國以戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)這一高規(guī)格定位載體來實施和實現(xiàn)，并在“十四五規(guī)劃”和“ 2030 健康中國”等眾多指導(dǎo)性政策文件中一再強調(diào)和推進，落在微觀實處。
宏觀層面積極調(diào)整順應(yīng)趨勢發(fā)展，微觀層面腳踏實地推進科技創(chuàng)新，是實現(xiàn)自身戰(zhàn)略布局的重要策略。而連接性原創(chuàng)技術(shù)和極致性創(chuàng)新研究，則是我國民族企業(yè)能夠引領(lǐng)全球科技創(chuàng)新宏觀趨勢的關(guān)鍵要素。
