近期，STING激動(dòng)劑迎來(lái)了許多新進(jìn)展：7月底，F(xiàn)-star Therapeutics公司宣布其第二代STING激動(dòng)劑在首個(gè)人體試驗(yàn)中取得了積極數(shù)據(jù)；5月21日，嘉和生物引進(jìn)的STING激動(dòng)劑在中國(guó)獲批臨床；5月18日，《科學(xué)》子刊上發(fā)表的兩篇論文顯示，STING激動(dòng)劑也展現(xiàn)出了預(yù)防新冠病毒感染的潛力。這一系列進(jìn)展再次引起了業(yè)界對(duì)STING這個(gè)新興靶點(diǎn)的關(guān)注。STING中文全稱為干擾素基因刺激蛋白，它于2008年首次被報(bào)道。出道雖晚，但它已成為免疫療法領(lǐng)域的重要研究靶點(diǎn)之一，包括默沙東（MSD）、百時(shí)美施貴寶公司（BMS）、葛蘭素史克（GSK）、拜耳（Bayer）、諾華（Novartis）等在內(nèi)的許多生物醫(yī)藥公司都在進(jìn)行靶向STING的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)。作為一個(gè)發(fā)現(xiàn)僅10余年的靶點(diǎn)，STING因何能在眾多靶點(diǎn)中脫穎而出，成為生物醫(yī)藥公司重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象？目前，針對(duì)STING靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新療法類型有哪些？它們有望治療哪些疾?。?/span>在認(rèn)識(shí)STING之前，我們先來(lái)了解下人體中識(shí)別異常細(xì)胞的“危險(xiǎn)”預(yù)警信號(hào)。在人體中，細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中DNA的異常存在被認(rèn)為是一種預(yù)警信號(hào)，它往往預(yù)示著病原體入侵、癌細(xì)胞的存在或細(xì)胞破裂等異?，F(xiàn)象。先天免疫系統(tǒng)可以通過(guò)識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)的這些異常的DNA，從而引發(fā)相應(yīng)的免疫應(yīng)答。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，對(duì)DNA的這種感應(yīng)主要由cGAS-STING信號(hào)通路介導(dǎo)。cGAS是環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶，它能夠識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中的dsDNA并被激活，然后催化三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）合成一種第二信使環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸（cGAMP)，并進(jìn)一步激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種跨膜蛋白STING。激活后的STING會(huì)傳遞信號(hào)，最終誘導(dǎo)I型干擾素和其他炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。同時(shí)，STING信號(hào)通路還與細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡、壞死等相關(guān)。
▲cGAS-STING信號(hào)通路（圖片來(lái)源：參考資料[2]）研究發(fā)現(xiàn)，STING在腫瘤微環(huán)境的多種細(xì)胞類型中也廣泛表達(dá)，具有引發(fā)I型干擾素和促炎細(xì)胞因子平衡分泌的獨(dú)特能力。STING的激活不但能夠刺激T細(xì)胞增殖，使其殺死腫瘤細(xì)胞，還會(huì)引起腫瘤血管萎縮，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡和凋亡，從而增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的釋放。腫瘤之外，STING介導(dǎo)的信號(hào)通路與自身免疫疾病、炎癥疾病等也有著密切的聯(lián)系。已有研究發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING信號(hào)通路與許多炎癥性疾病相關(guān)，包括單基因自身炎癥性疾?。ㄈ鏢TING相關(guān)的嬰兒期發(fā)病血管病等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缛毖阅X損傷、帕金森病等），以及代謝性疾病等。此外，STING信號(hào)通路還與病毒感染有關(guān)。研究表明，許多DNA病毒可以激活STING 信號(hào)通路，進(jìn)行機(jī)體的抗病毒免疫。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，STING信號(hào)通路已成為研究人員開(kāi)發(fā)治療癌癥、炎癥性疾病等新型療法的一個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)。STING激動(dòng)劑：潛在的新型腫瘤免疫療法當(dāng)前，抗PD-1/L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中面臨著一些挑戰(zhàn)，例如一些患者無(wú)響應(yīng)，或者治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性現(xiàn)象。而通過(guò)刺激腫瘤微環(huán)境中的先天免疫細(xì)胞有望克服這一難題。在正在開(kāi)發(fā)的刺激腫瘤先天免疫應(yīng)答的藥物中，STING激動(dòng)劑是備受關(guān)注的方向之一。第一代進(jìn)入藥物開(kāi)發(fā)的STING激動(dòng)劑是合成環(huán)二核苷酸(CDNs)，目前已有多款進(jìn)入臨床試驗(yàn)。例如，Aduro Biotech（現(xiàn)已與Chinook Therapeutics合并）開(kāi)發(fā)的ADU-S100（MIW815），該藥是最早進(jìn)入臨床研究的STING激動(dòng)劑之一。臨床前研究顯示，瘤內(nèi)注射ADU-S100可誘導(dǎo)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞，并且將ADU-S100與抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療，可增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，產(chǎn)生更好的抗腫瘤功效。目前，該藥正在開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。默沙東開(kāi)發(fā)的MK-1454也是一種合成環(huán)二核苷酸。2018年ESMO上公布的1期劑量遞增研究數(shù)據(jù)顯示，盡管在MK-1454單藥治療組中未觀察到完全或部分反應(yīng)，但MK-1454與PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯(lián)合治療組中有24%的患者（6/25）表現(xiàn)出持續(xù)超過(guò)6個(gè)月的部分反應(yīng)。目前，默沙東正在2期臨床中評(píng)估其MK-1454與帕博利珠單抗聯(lián)合治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的療效和安全性。
▲STING激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)策略（圖片來(lái)源：參考資料[1]）不過(guò)，第一代STING激動(dòng)劑具有瘤內(nèi)給藥的局限性，這限制了其應(yīng)用范圍。為了使STING激動(dòng)劑能夠治療更多的癌癥，研究人員已在開(kāi)發(fā)可以全身給藥的新一代STING激動(dòng)劑。例如，F(xiàn)-star Therapeutics開(kāi)發(fā)的SB11285就是一款第二代STING激動(dòng)劑。據(jù)悉，與第一代STING激動(dòng)劑不同，SB 11285能夠全身遞送，讓藥物能夠被送到難于觸達(dá)的腫瘤，且可能促進(jìn)被激活的免疫細(xì)胞從外周向腫瘤病灶遷移。2021年7月，F(xiàn)-star Therapeutics公布了SB 11285作為單藥或與抗PD-L1抗體atezolizumab聯(lián)用治療晚期實(shí)體瘤患者的1期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，SB 11285單藥治療在已經(jīng)評(píng)估過(guò)的5種劑量下均表現(xiàn)出良好的耐受性，而且其與atezolizumab聯(lián)用的3個(gè)劑量組也表現(xiàn)出良好的耐受性。還值得一提的是Synlogic公司開(kāi)發(fā)的SYNB1891。與上述STING激動(dòng)劑不同，SYNB1891是一款非致病性大腸桿菌菌株，Synlogic公司利用合成生物學(xué)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行了改造，使它能夠表達(dá)STING激動(dòng)劑，從而激活先天免疫系統(tǒng)。當(dāng)細(xì)菌被抗體呈現(xiàn)細(xì)胞吞噬后，細(xì)胞內(nèi)的STING信號(hào)通路會(huì)被激活，從而產(chǎn)生1型干擾素（IFN）反應(yīng)，并且激發(fā)和促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。而且，SYNB1891的細(xì)菌外殼可以通過(guò)其它機(jī)制激活先天免疫系統(tǒng)。2019年5月，羅氏（Roche）已與Synlogic公司達(dá)成合作，以探索其PD-L1抑制劑Tecentriq與SYNB1891聯(lián)用治療晚期實(shí)體瘤患者的效果。此外，還有許多STING激動(dòng)劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)中，包括百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的BMS-986301、默沙東開(kāi)發(fā)的MK-2118、葛蘭素史克開(kāi)發(fā)的GSK 3745417、武田（Takeda）的TAK-676、衛(wèi)材（Eisai）的E7766等等。其中，默沙東還開(kāi)發(fā)了一種新型STING激動(dòng)劑MSA-2，目前處于臨床前研究階段。在中國(guó)，包括嘉和生物、海和藥物、迪諾醫(yī)藥等在內(nèi)的多家公司，也在進(jìn)行STING激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)。其中，嘉和生物從ImmuneSensor Therapeutic引進(jìn)的GB492（IMSA-101）正在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，該研究旨在評(píng)估GB492作為單藥以及與抗PD-1抗體GB226聯(lián)合治療晚期難治性惡性腫瘤患者。根據(jù)2019年發(fā)表在Nature上的一篇綜述，在腫瘤領(lǐng)域，STING激動(dòng)劑的最大開(kāi)發(fā)前景是與其它腫瘤免疫治療藥物聯(lián)合使用，通過(guò)先天免疫與多種互補(bǔ)的免疫療法相結(jié)合來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤效果。從目前已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的STING激動(dòng)劑來(lái)看，開(kāi)發(fā)方案中基本都包括與PD-1/L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等的聯(lián)合用藥。
▲部分正在臨床試驗(yàn)階段的STING激動(dòng)劑（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
STING靶向藥的另一個(gè)開(kāi)發(fā)方向?yàn)樽陨砻庖咝约膊『脱装Y性疾病。與腫瘤研究領(lǐng)域主要開(kāi)發(fā)STING激動(dòng)劑不同，STING在自身免疫性疾病和炎癥性疾病的開(kāi)發(fā)潛力則主要是抑制劑和拮抗劑。這一研究領(lǐng)域也吸引了包括拜耳、諾華等在內(nèi)的多家生物醫(yī)藥公司的關(guān)注。IFM Therapeutics（下稱“IFM”公司）是一家開(kāi)發(fā)靶向先天免疫系統(tǒng)小分子藥物的生物醫(yī)藥公司，STING信號(hào)通路是該公司的重要研究方向之一。公開(kāi)資料顯示，IFM公司開(kāi)發(fā)了針對(duì)先天性免疫系統(tǒng)異常炎癥反應(yīng)的小分子拮抗劑和抑制劑，以解決包括罕見(jiàn)病、自身免疫性疾病、纖維化和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的一系列適應(yīng)癥。目前，該公司有兩個(gè)正在開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目：一個(gè)是口服STING小分子拮抗劑，另一個(gè)是cGAS小分子抑制劑。IFM公司開(kāi)發(fā)的候選藥已獲得了多家大型醫(yī)藥公司的青睞。2019年9月，諾華與IFM子公司IFM Due達(dá)成研發(fā)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)抑制cGAS/STING信號(hào)通路的一系列創(chuàng)新免疫療法，治療多種嚴(yán)重炎癥和自身免疫疾病。而此前，百時(shí)美施貴寶也與IFM公司達(dá)成一項(xiàng)合作，獲得了后者開(kāi)發(fā)的兩款先天性免疫藥物的全部權(quán)益，其中一款是STING激動(dòng)劑。Curadev是另一家開(kāi)發(fā)STING靶向療法治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的公司。該公司開(kāi)發(fā)的小分子STING項(xiàng)目旨在發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)STING抑制劑，以調(diào)節(jié)與各種自發(fā)炎性疾病相關(guān)的免疫反應(yīng)。2020年3月，拜耳與Curadev公司達(dá)成一項(xiàng)研究合作和許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)新型STING拮抗劑，用于治療肺部疾病、心血管疾病和其它炎癥性疾病患者。
此外，STING靶向療法還具有對(duì)抗病毒或細(xì)菌感染的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，在感染乙型肝炎病毒的小鼠中使用STING激動(dòng)劑治療，可以降低病毒載量。而近期發(fā)表在《科學(xué)》子刊Science Immunology上的最新研究顯示，在體外和動(dòng)物研究中，STING激動(dòng)劑也展現(xiàn)出了預(yù)防新冠病毒感染的潛力。總體而言，STING靶向療法的開(kāi)發(fā)尚處于早期研究階段。希望隨著研究的開(kāi)展，STING靶向療法可以迎來(lái)更多的新進(jìn)展和突破，早日為人類攻克疾病帶來(lái)新的武器。
