ADC已經(jīng)迎來(lái)了一個(gè)時(shí)代。14款上市藥物和無(wú)數(shù)的研發(fā)烘托的繁華下，ADC的接下來(lái)創(chuàng)新會(huì)在哪？
此外，在被看好和火熱追捧的同時(shí)，外界也在擔(dān)心同質(zhì)化是否會(huì)讓ADC重蹈“白菜價(jià)”的覆轍，最終使創(chuàng)新無(wú)法持續(xù)。
今年舉辦的醫(yī)藥行業(yè)會(huì)議上，ADC幾乎成了一個(gè)必備的話題。如果你留意這些會(huì)議會(huì)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于ADC的討論越發(fā)異彩紛呈，背后不僅是對(duì)觀點(diǎn)的碰撞，更是每一家企業(yè)對(duì)發(fā)展方向做出的不同選擇。10月召開(kāi)的中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的大會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山表示，隨著ADC領(lǐng)域的研發(fā)越來(lái)越多，過(guò)去復(fù)雜的技術(shù)門檻已經(jīng)被業(yè)界慢慢掌握，如今的關(guān)鍵在于能不能將創(chuàng)新更進(jìn)一步，“DS8201也是在TDM-1的基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，我們的關(guān)鍵在于能不能在現(xiàn)在的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善，能不能做得更好?！?/span>作為國(guó)內(nèi)最早一批研發(fā)ADC藥物的企業(yè)，在布局上恒瑞傾向于將ADC技術(shù)研發(fā)平臺(tái)化，“期望每一個(gè)都做到最好，但研發(fā)中很多情況我們并不知道?！?/span>專注ADC藥物研發(fā)生產(chǎn)的美雅珂生物董事長(zhǎng)胡朝紅則表示，“大的企業(yè)或許有底氣可以全部去布局嘗試，但像我們比較小的企業(yè)而言，生存和活下去是第一步。對(duì)于合作我們的態(tài)度非常開(kāi)放，我們不在乎說(shuō)抗體不是自己做的。很多公司有抗體平臺(tái)可以做成ADC但缺少know-how、CMC，通過(guò)合作可以節(jié)省研發(fā)的時(shí)間?！?/span>
她認(rèn)為ADC藥物仍有很長(zhǎng)的路可以走。即便是目前臨床數(shù)據(jù)很驚艷的ADC藥物，也并非對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)的所有癌種都有效，在耐受性和安全性上也都有改良的空間。“跑在前面的藥物也可能更早的暴露出問(wèn)題，后來(lái)者有做出Best-in-Class的潛力，ADC研發(fā)是站在巨人肩膀上的，后續(xù)一定是百花齊放的。”
邁威生物總裁劉大濤則表示研發(fā)ADC藥物更多是從不能成藥的靶點(diǎn)觸發(fā)，“我們對(duì)傳統(tǒng)靶點(diǎn)的態(tài)度是謹(jǐn)慎的、盡量避免，寧愿冒更大的風(fēng)險(xiǎn)選擇更新的賽道不擁擠的?！?/span>將抗體藥物偶聯(lián)物ADC藥物的研發(fā)歷程畫在紙上，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它幾乎完美地契合成一條技術(shù)成熟度曲線。正如其名，作為業(yè)界公認(rèn)的、用于衡量技術(shù)成熟度的標(biāo)準(zhǔn)模型，這條曲線反映出一個(gè)技術(shù)由初生到成熟每個(gè)階段的邊界和特征：有初現(xiàn)端倪時(shí)樂(lè)觀的高峰，刺破泡沫后的低谷，技術(shù)革新再現(xiàn)的光明以及漫長(zhǎng)的爬坡…換到三維的視角里，這條曲線看起來(lái)會(huì)像一個(gè)不規(guī)律上升的螺旋，這和ADC的發(fā)展如出一轍：循規(guī)蹈矩，遵循著一項(xiàng)技術(shù)發(fā)展成熟的一般規(guī)律。mRNA爆炸般的戲劇性增長(zhǎng)從未在ADC 藥物的故事里出現(xiàn)，更新再向上看才是其主調(diào)。ADC從最開(kāi)始就沒(méi)有被特別眷顧。雖然“魔法子彈”一直被人們津津樂(lè)道，但這個(gè)在1913年就被提出的構(gòu)想， 整整等待了87年才真正照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。2000年 ，世界上第一款A(yù)DC藥物誕生。輝瑞的Mylotarg憑借26%的應(yīng)答率在2000年被FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療首次復(fù)發(fā)、60歲以上、CD33+、不適合細(xì)胞毒化療的急性髓性白血病（AML）患者。可構(gòu)想在臨床實(shí)現(xiàn)的高光時(shí)刻尚未過(guò)去，ADC技術(shù)便迎來(lái)了挫折。Mylotarg 上市后不久就因不佳的療效和安全風(fēng)險(xiǎn)而飽受詬病。在上市后進(jìn)行的一系列驗(yàn)證研究中，Mylotarg不僅未能表現(xiàn)出明顯的生存獲益，還發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的致命性肝損傷。2010年6月輝瑞宣布將Mylotarg自主撤市。雖然首款藥物上市滿打滿算不到10年便黯然退場(chǎng)，但ADC仍是一直被看好的一種思路。第二款迭代藥物誕生又用去了11年的時(shí)間，2011年西雅圖基因研發(fā)的Adcetris獲批上市，靶向CD30用于治療復(fù)發(fā)性的霍杰金淋巴瘤和系統(tǒng)間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）。Adcetris也是自1977年后第一個(gè)被FDA 批準(zhǔn)治療霍杰金淋巴瘤和第一個(gè)專門適用于治療ALCL的新藥。2013年，羅氏的Kadcyla也獲得FDA批準(zhǔn)用于治療HER2+乳腺癌。遲遲難以攻克的技術(shù)難關(guān)并沒(méi)讓ADC真正走出低谷期。之后的10年里有一半時(shí)間全球只有這兩款A(yù)DC藥物上市，且僅被當(dāng)做二線用藥。市場(chǎng)表現(xiàn)也只能用平淡來(lái)形容，直到2019年之前ADC賽道中都沒(méi)有出現(xiàn)一款銷售額過(guò)10億美元的重磅炸彈。情況直到2017年前后才有所改觀， 隨著關(guān)鍵技術(shù)一個(gè)個(gè)被攻破，ADC藥物開(kāi)始回暖。越來(lái)越多針對(duì)不同靶點(diǎn)、不同適應(yīng)癥的ADC出現(xiàn)，2019年到現(xiàn)在全球有9款藥物獲批上市，是ADC誕生后100年里的4倍。ADC藥物正迎來(lái)自己的時(shí)代。《自然》雜志預(yù)測(cè)，2020年以前在全球上市的10款A(yù)DC藥物，到2026年預(yù)計(jì)將會(huì)獲得超過(guò)164億美元年銷售額。其中賣的最好的藥物將有望超過(guò)60億美元，未來(lái)可期。在這片藍(lán)海里，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的步子邁得也不慢。2010年前后開(kāi)始有國(guó)內(nèi)企業(yè)布局，到2021年國(guó)產(chǎn)第一款A(yù)DC 藥物已經(jīng)獲批上市。另?yè)?jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有超過(guò)300個(gè)已披露立項(xiàng)的ADC藥物，中國(guó)占去了其中三分之一的席位。不過(guò)，在被看好和火熱追捧的同時(shí)，還有一個(gè)說(shuō)法深入人心：ADC會(huì)成為下一個(gè)PD-1。其中的意味一方面自然是期待，另一方面則來(lái)自產(chǎn)業(yè)界的擔(dān)憂：同質(zhì)化擁擠會(huì)讓ADC重蹈“白菜價(jià)”的覆轍，最終使創(chuàng)新無(wú)法持續(xù)。到底是誰(shuí)最先在中國(guó)著手研發(fā)ADC 藥物的，如今已經(jīng)沒(méi)人說(shuō)得清楚了。藥物 研發(fā)更像是一個(gè)探索的過(guò)程，每家企業(yè)都有比披露出來(lái)更早的時(shí)間線索，或早或晚的時(shí)間節(jié)點(diǎn)交織在一起。有據(jù)可查的是真正記錄在案的臨床獲批時(shí)間。2015年8月，榮昌生物拿到了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)的臨床批件，其具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥RC48成為國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的ADC藥物。而研發(fā)時(shí)間則還要往前推，榮昌生物CEO房健民在采訪中對(duì)《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人表示，從2021年回看榮昌ADC藥物的研發(fā)“已經(jīng)超過(guò)十年時(shí)間了?！?/span>2008年，房健民與榮昌制藥共同創(chuàng)辦了榮昌生物，致力于生物創(chuàng)新藥物的研發(fā)創(chuàng)制。房健民曾在采訪中表示，他的愿望就是“要研制出中國(guó)自己的生物新藥”。ADC藥物在一開(kāi)始便成了榮昌生物選擇的研發(fā)方向之一。當(dāng)時(shí)已上市的ADC藥物正處在新舊交替中，2010年輝瑞主動(dòng)選擇將全球第一款A(yù)DC藥物Mylotarg退市，西雅圖基因則在2011年推出第二代ADC藥物Adcetris。一進(jìn)一退里，ADC被榮昌生物看做值得“探索”的領(lǐng)域。房健民認(rèn)為第一代ADC藥物受制于早期技術(shù)的局限性，但存在的問(wèn)題理論上完全可以通過(guò)迭代的技術(shù)改進(jìn)不斷完善和優(yōu)化。彼時(shí)腫瘤免疫的研發(fā)熱潮已經(jīng)興起，榮昌生物的布局頗有幾分逆勢(shì)而為的意味，“PD-1的確很重要，但我們?nèi)詻](méi)有放棄ADC的研發(fā)。”入局較早的還有藥明康德。有熟悉公司業(yè)務(wù)的消息人士透露，同一時(shí)期藥明康德內(nèi)部已經(jīng)提出做ADC，并啟動(dòng)了一些藥物設(shè)計(jì)的項(xiàng)目。2000年創(chuàng)立后，藥明康德的業(yè)務(wù)逐步從單一的化學(xué)合成轉(zhuǎn)向提供全方位新藥研發(fā)服務(wù)。按客戶要求提供藥物發(fā)現(xiàn)之外，主動(dòng)“為合適的企業(yè)提供合適藥物標(biāo)的”也是其模式之一，仍在探索期的ADC藥物也便順理成章地納入到藥明康德布局中。藥明康德2018年遞交的招股書中與ADC有關(guān)最早的一份文件開(kāi)始于2011年。早起的鳥兒有蟲吃，也要承擔(dān)找蟲的痛苦。房健民回憶剛開(kāi)始時(shí)，不僅研發(fā)技術(shù)難題需要突破，國(guó)內(nèi)對(duì)ADC的關(guān)注度也不高，從原材料到政策法規(guī)“什么也沒(méi)有”。“ADC涉及小分子和大分子是一個(gè)相當(dāng)龐大的系統(tǒng)工程，組合在一起還要有連貫的質(zhì)量控制。在與外部各方合作時(shí)如何溝通都沒(méi)有現(xiàn)成的標(biāo)準(zhǔn)，”這段類似開(kāi)荒的時(shí)期里，無(wú)論是醫(yī)生還是監(jiān)管對(duì)ADC的態(tài)度都還在觀望，完善的評(píng)價(jià)體系更是個(gè)奢望，“只能自己慢慢摸索，用了幾年時(shí)間才搭建起成熟的外部條件?！睍r(shí)任榮昌生物臨床中心總經(jīng)理的王文祥每個(gè)月大部分時(shí)間都在外與不同的研究者、機(jī)構(gòu)、倫理、PI溝通，協(xié)調(diào)國(guó)內(nèi)幾十家研究中心的合作，“忙到恨不得將時(shí)間掰成十份用”。政策也悄然發(fā)生著變化。在房健民看來(lái)，ADC在研發(fā)上離不開(kāi)新政策環(huán)境帶來(lái)的助力，“每次改革給創(chuàng)新藥項(xiàng)目帶來(lái)的推進(jìn)都是顯著的”。2014年納入“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)“十二五” 計(jì)劃進(jìn)一步加速了ADC的發(fā)展。同年8 月，榮昌生物完成了RC48臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)，一年后獲得臨床試驗(yàn)批件?？萍疾吭u(píng)價(jià)這一成果標(biāo)志著“我國(guó)ADC技術(shù)取得重大突破”。研發(fā)上市高歌猛進(jìn)的另一面，不可否認(rèn)的是市場(chǎng)對(duì)于ADC賽道“扎堆”的擔(dān)憂也一直都在。
這之后，ADC領(lǐng)域吸引著越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)企業(yè)入局。蘇州英百瑞生物創(chuàng)始人苗振偉對(duì)當(dāng)時(shí)的情形記憶猶新，“大約是12、13年前后，知道我在國(guó)外是做ADC的，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)始找我?！泵缯駛ピ贏DC領(lǐng)域有著豐富的履歷，在美國(guó)生物科技公司Ambrx 擔(dān)任化學(xué)部資深技術(shù)總監(jiān)時(shí)，他首先提出了抗體藥物偶聯(lián)的方案推進(jìn)其ADC項(xiàng)目，之后多次創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷也都聚焦ADC技術(shù)。2010年前后，他在美國(guó)創(chuàng)辦公司提供ADC藥物開(kāi)發(fā)合作，當(dāng)時(shí)涌進(jìn)ADC賽道的中國(guó)內(nèi)企業(yè)多數(shù)都與他有過(guò)或多或少的交集，據(jù)他的觀察“那段時(shí)間ADC 非常熱，好像大家都想進(jìn)來(lái)，對(duì)ADC的理解也各不相同?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;"/>或許正是因?yàn)槔斫馍系摹安煌?，?guó)內(nèi)ADC企業(yè)選擇的策略也多樣起來(lái)。2014年左右，正在轉(zhuǎn)型研發(fā)創(chuàng)新的科倫藥業(yè)拿到了第一個(gè)ADC項(xiàng)目。2010 年成功上市后，以大輸液和抗生素等業(yè)務(wù)起家的科倫對(duì)研發(fā)創(chuàng)新尤為重視，將其作為“三發(fā)驅(qū)動(dòng)”發(fā)展戰(zhàn)略的“第三發(fā)”。在外界“起步晚、底子薄”的質(zhì)疑聲中，2012年底科倫聘請(qǐng)“藥研一哥” 王晶翼領(lǐng)銜研發(fā)，“布局代表未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)的顛覆性、突破性靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物”，ADC藥物是其在生物藥上的“前瞻性”布局之一。合作成了實(shí)現(xiàn)彎道超車的推手，2018年科倫藥業(yè)的A166分別在中國(guó)和美國(guó)獲批臨床，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)中美雙報(bào)的ADC藥物。東曜藥業(yè)的TAA013是目前國(guó)內(nèi)為數(shù)不多已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床的ADC藥物， 東曜選擇的是一種更“穩(wěn)”的策略。“我們很早就意識(shí)到ADC的技術(shù)門檻和前景，現(xiàn)在臨床Ⅲ期的ADC項(xiàng)目早在2013年就立項(xiàng)了。不僅僅是項(xiàng)目早而且是整個(gè)ADC平臺(tái)的建設(shè)都是同步跟進(jìn)的。”東曜藥業(yè)CEO劉軍這樣解釋自身優(yōu)勢(shì)。東曜藥業(yè)“獨(dú)攬”了一款A(yù)DC產(chǎn)品所有環(huán)節(jié)，從最初的藥物分析、工藝開(kāi)發(fā)放大、臨床試驗(yàn)注冊(cè)報(bào)批到商業(yè)化生產(chǎn)全部自己一手搭建。東曜還建設(shè)了集ADC原液、制劑和單抗于一體的GMP 標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)車間。“我們的策略是穩(wěn)扎穩(wěn)打，依照自己的能力逐步提升，堅(jiān)持自己在新藥開(kāi)發(fā)上的發(fā)展和步伐?！?/span>有人求穩(wěn)，有人則選擇更加“激進(jìn)”。2018年2月，百奧泰宣布其HER2 ADC產(chǎn)品BAT8001將開(kāi)展Ⅲ期臨床研究。BAT8001在2015年申報(bào)IND，2016年10月獲批，2017年3月才剛剛在國(guó)內(nèi)開(kāi)展Ⅰ期臨床，百奧泰選擇直接跳過(guò)Ⅱ期臨床。此舉也讓BAT8001的開(kāi)發(fā)進(jìn)度反超了獲批臨床早一整年的榮昌生物，贏下國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床ADC 藥物的名號(hào)。百奧泰成立于2003年，由海歸博士李勝峰創(chuàng)立，2011年后七喜集團(tuán)的易賢忠家族不斷加碼投資，逐漸成為公司的實(shí)際控制人。資本加持下，百奧泰的發(fā)展并入快車道，頂著“國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展最快ADC公司”的光環(huán)，百奧泰于2020年2 月成功登陸A股，同年8月又向港交所遞交招股書，“A+H”似乎觸手可及。結(jié)果等來(lái)的卻是失敗。2021年2月，百奧泰公告終止BAT8001的臨床三期試驗(yàn)，一個(gè)月后又宣布放棄另一款靶向Trop2的ADC藥物BAT8003。失敗讓3億多元的投入付諸東流，也幾乎斷送了百奧泰在ADC領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。在此后更新的港股招股書中，百奧泰還將ADC從原本的五大核心技術(shù)中剔除了。3個(gè)月后，榮昌生物的ADC維迪西妥單抗（RC48）成功獲批，成為首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)ADC藥物。2021年里的一場(chǎng)失敗和一個(gè)成功像是為國(guó)產(chǎn)ADC十多年的研發(fā)之路添加了注解。ADC的故事遠(yuǎn)還沒(méi)有結(jié)束。03 成熟：可能性、適應(yīng)證與擔(dān)憂“我們會(huì)聚焦在之前世界上還沒(méi)有公布臨床數(shù)據(jù)的新靶點(diǎn)，另外即便是已經(jīng)公布的靶點(diǎn)我們也希望找出并解決之前沒(méi)能解決的問(wèn)題。”宜聯(lián)生物CSO 蔡家強(qiáng)這樣對(duì)《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人描述公司在ADC上的布局戰(zhàn)略。宜聯(lián)生物是ADC賽道的后來(lái)者。公司2020年底才注冊(cè)成立，致力于新一代抗ADC產(chǎn)品管線和研發(fā)平臺(tái)的開(kāi)發(fā)， 2021年3月便獲得了3.5億元的A輪融資。作為一家嶄新的公司，宜聯(lián)生物備受青睞的原因之一是其在ADC領(lǐng)域極具經(jīng)驗(yàn)的專家型高管團(tuán)隊(duì)。“從大分子、小分子、偶聯(lián)技術(shù)到CMC，研發(fā)ADC 所需要的核心能力我們都能靠自己的團(tuán)隊(duì)解決?！币寺?lián)生物CEO薛彤彤曾任科倫博泰的總經(jīng)理，負(fù)責(zé)生物藥和小分子產(chǎn)品的研發(fā)、商業(yè)化、以及國(guó)內(nèi)外商務(wù)合作；COO肖亮曾任倫博泰生物藥物研發(fā)副總裁，負(fù)責(zé)大分子及抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)和工藝開(kāi)發(fā)；蔡家強(qiáng)自己則曾任科倫藥物研究院副院長(zhǎng)，還在默沙東英國(guó)研發(fā)中心工作了14年，在小分子和偶聯(lián)技術(shù)開(kāi)發(fā)方面有近30年的經(jīng)驗(yàn)?！案匾氖?，我們對(duì)于ADC藥物有自己的想法，理解現(xiàn)在是什么樣子，知道我們想做成什么樣子?！?/span>蔡家強(qiáng)看到的是ADC藥物的可能性。2017年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的教授王佳玉曾做過(guò)一場(chǎng)關(guān)于ADC藥物的報(bào)告，副標(biāo)題叫做“Old Target，New Therapy”，這個(gè)題目正表現(xiàn)出所謂的可能性。“小分子的研發(fā)已經(jīng)有上百年的歷史，在很多的疾病上雖然從分子水平、細(xì)胞水平、從致病機(jī)理上可行，但由于藥代動(dòng)力學(xué)、頻率分布等種種原因，成藥性一直存在問(wèn)題。從某種意義上來(lái)說(shuō)ADC藥物一定程度解決了這些問(wèn)題， ADC就像一個(gè)有靶向性的前藥，極大的拓展了不能成藥小分子的可能性。這兩年ADC藥物的發(fā)展則帶來(lái)了更多新的啟發(fā)，比如發(fā)現(xiàn)不僅僅高活性的毒素，一些低活性的也可以產(chǎn)生作用。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步拓寬了ADC的可能性。目前的ADC正處在一個(gè)十字路口，未來(lái)可選的方向和可做的事情太多了?！?/span>在蔡家強(qiáng)看來(lái)，ADC藥物“巨大” 的可能性給宜聯(lián)生物這樣的后來(lái)者以入局追趕的信心。不僅是追趕者，國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)頭羊榮昌生物也看到了ADC身上更多的“可能”，并嘗試將其實(shí)現(xiàn)。最初立項(xiàng)時(shí)榮昌生物對(duì)過(guò)往的ADC 藥物進(jìn)行了大量的分析和研究，探索早期技術(shù)的局限和可以改善的地方，房健民把目光定在抗體上。榮昌生物開(kāi)始一系列藥物篩選，“把當(dāng)時(shí)能找到的幾乎所有的抗體與連接子和小分子進(jìn)行組合，選擇所有模型中最好的”，最終維迪西妥單抗的mAb采用了全新的人源化抗體Disitamab，EC50值為6.4pM，親和力更強(qiáng)，臨床達(dá)標(biāo)劑量也更低。房健民強(qiáng)調(diào)整個(gè)過(guò)程中并非“簡(jiǎn)單地拍拍腦袋”，而是在大量臨床試驗(yàn)的積累下完成的，“實(shí)際上最開(kāi)始我們的理解也不充分，是在做試驗(yàn)的過(guò)程中逐漸清晰的。到目前為止我們已經(jīng)完成和正在做的臨床試驗(yàn)數(shù)量將近有20個(gè)。如果缺少這些臨床試驗(yàn)的積累，對(duì)ADC的理解就還是片面的?！?/span>一場(chǎng)場(chǎng)試驗(yàn)為榮昌生物提供數(shù)據(jù)支持的同時(shí)，也驗(yàn)證了更多可能。在“payload和抗體上都做出了很大的改進(jìn)”維迪西妥單抗ADC在尿路上皮癌的優(yōu)勢(shì)漸漸顯露。在最新公布的臨床中，針對(duì)HER2 陽(yáng)性晚期尿路上皮癌取得了40%~50% 的客觀有效率（ORR）。該適應(yīng)癥先后獲得美國(guó)FDA和國(guó)家藥監(jiān)局授予的突破性療法認(rèn)定，上市申請(qǐng)也獲CDE受理， 有望成為首個(gè)靶向HER2治療尿路上皮癌的ADC藥物。今年8月，榮昌生物與西雅圖基因達(dá)成開(kāi)發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗的全球獨(dú)家許可協(xié)議，從西雅圖基因獲得的收入總額高達(dá)26億美元，刷新了中國(guó)制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。研發(fā)上市高歌猛進(jìn)的另一面，不可否認(rèn)的是市場(chǎng)對(duì)于ADC賽道“扎堆”的擔(dān)憂也一直都在。“ADC會(huì)不會(huì)成為重蹈PD-1同質(zhì)化的覆轍？”他認(rèn)為很多藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制決定了不同產(chǎn)品做出差異性的難度很高，例如PD-1，但ADC產(chǎn)品中不一樣的抗體、連接方式、小分子甚至不一樣的組合方式都可能產(chǎn)生差異化的臨床表現(xiàn)。
“ADC在一個(gè)分子選擇上的不同都可能帶來(lái)不一樣變化，就以HER2靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)有的產(chǎn)品對(duì)乳腺癌效果好，有的則在胃癌上，或者像我們?cè)谀蚵飞掀ぐ┥蟽?yōu)勢(shì)明顯，不同產(chǎn)品間很容易做出差異化，很難在市場(chǎng)上找到完全同質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)。”蔡家強(qiáng)也持相同的觀點(diǎn)。他以第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201為例， 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的選擇讓其兼顧安全性和療效，獲得了乳腺癌適應(yīng)癥上獲得了極其亮眼的數(shù)據(jù)。根據(jù)今年9 月歐洲臨床腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)E S M O上公布的最新數(shù)據(jù)， DS8201在頭對(duì)頭Ⅲ期臨床中擊敗了“前輩”Kadcyla，延長(zhǎng)了3倍的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），并將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低72%，疾病控制率更是達(dá)到96.6%，幾乎所有患者在一年后均存活（12-month OS=94.1%）。“通過(guò)在payload和抗體上，連接方式上做出改進(jìn)，即便是相同靶點(diǎn)ADC可以改進(jìn)空間也很大。”企業(yè)完全有可能找到有自己特色的的發(fā)展方向和相應(yīng)的空間。“沒(méi)有藥物能夠滿足所有的醫(yī)療需求，也不應(yīng)該要求某一個(gè)藥物去實(shí)現(xiàn)所有的需要。而ADC給過(guò)去不能成藥或是成藥效果不佳的靶點(diǎn)提供了一個(gè)全新機(jī)會(huì)?！狈拷∶癖硎?，隨著研發(fā)繼續(xù)， 未來(lái)或許將會(huì)形成ADC藥物的生態(tài)。“這意味著ADC還有更長(zhǎng)的路要走， 需更大的范圍去探索，其中少不了會(huì)遇到很多失敗，但是最終一定會(huì)有一部分脫穎而出?！?/span>
