近期，一個(gè)炎癥領(lǐng)域的“老”靶點(diǎn)PDE4抑制劑屢屢出現(xiàn)在業(yè)界的視野。10月4日，Arcutis Biotherapeutics向美國(guó)FDA提交了PDE4抑制劑羅氟司特（roflumilast）乳劑的新藥上市申請(qǐng)（NDA）；9月28日，信達(dá)生物引進(jìn)一款處于臨床2期的潛在“best-in-class”PDE4抑制劑orismilast，合作金額超2.6億美元；8月6日，安進(jìn)（Amgen）的口服PDE4抑制劑阿普米斯特片（apremilast）正式在中國(guó)獲批，適應(yīng)癥為銀屑病。
公開資料顯示，早在20世紀(jì)80年代，就有研究發(fā)現(xiàn)人體炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)異常與PDE4的活性有關(guān)。隨著研究的進(jìn)行，目前已有越來越多的疾病被發(fā)現(xiàn)與PDE4有關(guān)。那么，PDE4有哪些作用機(jī)制？作為藥物靶點(diǎn)研發(fā)的歷史是怎樣的？目前的最新進(jìn)展有哪些？具有廣泛抗炎作用的“超級(jí)靶點(diǎn)”PDE全稱為磷酸二酯酶(phosphodiesterase)，是包括11個(gè)家族（PDE1~PDE11）的超級(jí)酶家族，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，對(duì)細(xì)胞代謝發(fā)揮重要作用。而作為PDE家族的一員，PDE4通過特異性水解cAMP而調(diào)控促炎、抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮一系列作用。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PDE4活性可以使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），從而抑制NFκB和NFAT等信號(hào)通路而減少下游細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。這些因子控制炎癥介質(zhì)如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表達(dá)，繼而可以調(diào)控T細(xì)胞、Th2細(xì)胞等細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞脫顆粒、趨化和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。除此之外，由于PDE4在免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和腦細(xì)胞中都有分布，抑制PDE4會(huì)產(chǎn)生非常廣泛的抗炎作用。除了T細(xì)胞和Th2細(xì)胞，抑制PDE4還可以抑制巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、Th1、Th17細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并干擾B細(xì)胞的表型和功能。此外，抑制炎癥介質(zhì)還能增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞的屏障功能。
▲PDE4抑制劑在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中的作用（圖片來源：參考資料[3]）基于這些作用機(jī)理，PDE4抑制劑被開發(fā)用于治療多種炎癥性疾病，包括銀屑病、神經(jīng)炎癥、慢性阻塞性肺?。–OPD）、哮喘、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、炎癥性腸?。↖BD）、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等等。最早進(jìn)入臨床開發(fā)的PDE4抑制劑為咯利普蘭（rolipram），但惡心、嘔吐等副作用限制了其進(jìn)一步開發(fā)。在咯利普蘭的基礎(chǔ)上，羅氟司特、阿普米斯特和克立硼羅（crisaborole）相繼被開發(fā)，并成為目前獲批上市的PDE4抑制劑。2011年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)由Nycomed公司和Forest公司共同提交的羅氟司特治療COPD的上市申請(qǐng)，這是第一個(gè)通過FDA批準(zhǔn)上市的PDE4抑制劑。此前，羅氟司特已經(jīng)于2010年在歐盟和加拿大獲批上市，并以Daxas為商品名銷售。作為一款上市超過10年的產(chǎn)品，羅氟司特的權(quán)益也隨著公司之間不斷調(diào)整架構(gòu)而幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，最終其全球權(quán)益隨著阿斯利康（AstraZeneca）對(duì)武田（Takeda）呼吸系統(tǒng)業(yè)務(wù)的收購(gòu)而花落阿斯利康。羅氟司特成功用于臨床，也使科學(xué)界開始思考將其用于其他的炎癥性疾病，尤其是與COPD具有相似疾病機(jī)理的哮喘。Clinicaltrials.gov網(wǎng)站顯示，與羅氟司特有關(guān)的臨床試驗(yàn)達(dá)到了100項(xiàng)至多，適應(yīng)癥除了COPD外，還有哮喘、銀屑病以及淋巴瘤等腫瘤領(lǐng)域疾病。還有臨床研究顯示，羅氟司特具有改善人類認(rèn)知功能的潛能，有望治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病等。阿普米斯特由百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下新基（Celgene）公司開發(fā)，于2014年3月首次被FDA批準(zhǔn)治療銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）。2019年8月，安進(jìn)以134億美元收購(gòu)了阿普米斯特。銀屑病是一種多因素導(dǎo)致的慢性系統(tǒng)性炎癥性疾病，中至重度銀屑病嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，傳統(tǒng)藥物治療效果有限且存在多種潛在毒性。而PsA是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，伴隨銀屑病皮疹并導(dǎo)致關(guān)節(jié)和周圍軟組織疼痛，嚴(yán)重者可導(dǎo)致殘廢。PDE4存在于與銀屑病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的炎癥細(xì)胞中，阿普米斯特可抑制外周血單核細(xì)胞中TNF-α和其他多種促炎性介質(zhì)的生成，達(dá)到抗炎作用。阿普米斯特也有望治療多種炎癥性疾病。目前阿普米斯特已在美國(guó)獲批治療：1）適合光療或全身治療的中度至重度斑塊型銀屑病患者；2）患有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成年患者；3）患有與白塞病相關(guān)口腔潰瘍的成年患者。今年8月，阿普米斯特片也在中國(guó)獲批治療銀屑病。第三個(gè)被FDA批準(zhǔn)的PDE4抑制劑為局部外用克立硼羅軟膏，于2016年獲批治療2歲及以上兒童和成人輕度至中度特應(yīng)性皮炎。特應(yīng)性皮炎又名濕疹，也是一種常見的炎癥性皮膚病，其特征為皮膚增厚、苔癬樣硬化、表皮脫落、纖維化丘疹等，通常伴隨著皮膚的瘙癢。克立硼羅可以抑制Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生，顯著減少特應(yīng)性皮炎患者臨床癥狀和體征，改善疾病嚴(yán)重程度，為特應(yīng)性皮炎患者提供了一種重要的非激素替代療法。克立硼羅軟膏最初由生物醫(yī)藥公司Anacor研發(fā)。2016年5月，輝瑞（Pfizer）以52億美元收購(gòu)了Anacor，獲得了這款已經(jīng)處于后期開發(fā)階段的候選藥物。根據(jù)當(dāng)時(shí)的新聞稿，克立硼羅軟膏的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為“壓軸戲”在2016年的美國(guó)皮膚病協(xié)會(huì)年會(huì)上進(jìn)行了發(fā)布。目前，克立硼羅軟膏也已經(jīng)在中國(guó)獲批上市，適應(yīng)癥為2歲及以上輕度至重度特應(yīng)性皮炎。
▲炎癥性疾病的病理表現(xiàn)和相應(yīng)的PDE4抑制劑（圖片來源：參考資料[3]）過去幾年中，PDE4抑制劑的研發(fā)取得了諸多進(jìn)展，為炎癥性疾病患者提供了有效的治療方法。與此同時(shí)，更多的PDE4抑制劑正在研發(fā)中。根據(jù)2018年發(fā)表在Front Pharmacol上的一篇綜述，有超過20款PDE4抑制劑正在開發(fā)，用于治療上述各種炎癥性疾病。時(shí)至今日，PDE4抑制劑的開發(fā)依然熱度不減。根據(jù)《中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》2021年4月的一篇綜述，僅針對(duì)COPD適應(yīng)癥，就有至少7款PDE4抑制劑處于2期或3期臨床試驗(yàn)階段。如葛蘭素史克（GSK）研發(fā)的口服型PDE4抑制劑西洛司特（cilomilast），1期和2期臨床研究結(jié)果顯示其可顯著改善患者肺功能，目前正處于3期臨床試驗(yàn)階段。另一個(gè)PDE4抑制劑替托司特（tetomilast）由大冢制藥（Otsuka Pharmaceutical）研發(fā)，具有半衰期長(zhǎng)、生物利用度高等特征，目前正進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)。
▲正在COPD中進(jìn)行臨床開發(fā)的PDE4抑制劑（圖片來源：參考資料[7]）
目前在開發(fā)的PDE4抑制劑，盡管嘔吐等副作用相較于咯利普蘭已經(jīng)有明顯的改善，但仍然限制了其臨床應(yīng)用。這是因?yàn)?，PDE4包含4個(gè)亞型（PDE4A~PDE4D），研究發(fā)現(xiàn)PDE4D的抑制可能與嘔吐等胃腸道副作用相關(guān)，但各種亞型的活性位點(diǎn)具有高度相似性，而大多數(shù)PDE4抑制劑無法區(qū)分不同亞型。通過設(shè)計(jì)有效的異構(gòu)體能提高PDE4抑制劑對(duì)某種亞型的高度選擇性，減少不良反應(yīng)。這是新一代PDE4抑制劑的研發(fā)方向，但目前還處于初步研究階段。相比之下，改變PDE4抑制劑給藥途徑或許可以更有效地減少胃腸道不良反應(yīng)。如吸入制劑、外用乳膏制劑都可以減少藥物全身暴露，使副作用最小化和治療窗口最大化。開頭提到的羅氟司特乳劑就是改變給藥途徑的代表。不久前，Arcutis公司宣布這款羅氟司特乳劑（ARQ-151）在治療斑塊狀銀屑病的兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果?？傆?jì)881名患者接受了0.3%羅氟司特乳劑或賦形劑乳劑的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，羅氟司特乳劑達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)以及一系列次要終點(diǎn)。公司新聞稿指出，一旦獲批，這將是第一個(gè)用于治療銀屑病的局部外用PDE4抑制劑另外，開發(fā)混合抑制劑也有望降低不良反應(yīng)、提高療效，如近幾年研究發(fā)現(xiàn)雙靶點(diǎn)PDE3/4抑制劑對(duì)氣道炎性疾病有益。Verona Pharma公司正在開發(fā)的ensifentrine（RPL554）是一款潛在“first-in-class”吸入型雙靶點(diǎn)PDE3/4抑制劑，雙重抑制機(jī)理使其能夠憑借單個(gè)化合物同時(shí)實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張和抗炎效果。在Verona公司對(duì)中重度COPD患者進(jìn)行的2期臨床研究中，RPL554對(duì)肺功能和包括呼吸困難在內(nèi)的癥狀都有顯著的、具有臨床意義的改善。該產(chǎn)品目前正在進(jìn)行一項(xiàng)全球范圍的3期臨床試驗(yàn)。今年6月，Verona公司授予優(yōu)銳醫(yī)藥在大中華區(qū)臨床開發(fā)和商業(yè)化RPL554的獨(dú)家權(quán)利，這項(xiàng)授權(quán)合作金額達(dá)2.19億美元。盡管PDE4靶點(diǎn)的研究歷史已經(jīng)跨越幾十年，但人們?nèi)匀粵]有完全清楚PDE4的作用機(jī)理。科學(xué)研究沒有盡頭，期待未來PDE4抑制劑能發(fā)揮更大的作用，造?；颊撸?/span>
