方澍晨 秘叢叢丨撰文
2021年，對(duì)于中國(guó)的創(chuàng)新藥是一個(gè)不安的年份。
而PD-1廠(chǎng)家們，因?yàn)樵谏仙谠伊俗疃嗟馁Y源，卻成了創(chuàng)新藥支付端改革的第一批試點(diǎn)產(chǎn)品。
因此也成了創(chuàng)新藥泡沫破滅、整個(gè)行業(yè)回歸理性的過(guò)程中，首當(dāng)其沖的那一個(gè)。
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最新的成績(jī)單
近日，各大藥企正在陸續(xù)發(fā)布三季度報(bào)告。在PD-1 領(lǐng)域，六家已有產(chǎn)品獲批的藥企，情況各有不同。
最先進(jìn)醫(yī)保的信達(dá)，三季度財(cái)報(bào)顯示銷(xiāo)售額還算可以看，達(dá)到8億。
財(cái)報(bào)一出，當(dāng)時(shí)信達(dá)股價(jià)一度上漲，但后面又下降，因?yàn)榇蠹曳磻?yīng)過(guò)來(lái)：信達(dá)銷(xiāo)售額高，得益于它于2019年參與國(guó)家醫(yī)保談判，價(jià)格定的高——比2020年參加醫(yī)保談判的四家，一療程價(jià)格最多高一倍。先發(fā)者的好運(yùn)，將止步于今年的醫(yī)保談判。
君實(shí)則坦誠(chéng)，第三季度PD-1銷(xiāo)售不佳。
君實(shí)并未公布特瑞普利單抗的具體銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。但在三季報(bào)業(yè)績(jī)電話(huà)溝通會(huì)上，君實(shí)管理層表示，由于適應(yīng)癥少、價(jià)格相對(duì)低，以及人員因素，導(dǎo)致今年P(guān)D-1銷(xiāo)售不佳。預(yù)期明年會(huì)有改善，銷(xiāo)售目標(biāo)為15億元人民幣。
君實(shí)三季報(bào)公布的總營(yíng)收為6.04 億元。主要來(lái)自?xún)纱笕^產(chǎn)品，除特瑞普利單抗外，還有新冠中和抗體埃特司韋單抗（JS016）?？紤]到后者的三季度增量和技術(shù)許可費(fèi)用，可以反推Q三的PD-1銷(xiāo)量相比上半年并沒(méi)有太大增量。
恒瑞的卡瑞利珠單抗，看起來(lái)似乎更加一言難盡。
恒瑞也并未公布該產(chǎn)品的第三季度銷(xiāo)售數(shù)額。同樣是在近日的業(yè)績(jī)交流會(huì)上，被問(wèn)到PD-1的放量情況時(shí)，管理層并未給出具體數(shù)字，只回答“量是在增長(zhǎng)，不過(guò)醫(yī)保降價(jià)85%，收入增長(zhǎng)幅度有限”。
在這場(chǎng)交流會(huì)上，管理層還回應(yīng)了對(duì)全年P(guān)D-1增速的預(yù)期：“沒(méi)有給出預(yù)期?！崩碛墒牵琍D-1的處方數(shù)量在增加，但是“能否轉(zhuǎn)成收入還有待觀察”。
而最為財(cái)大氣粗的百濟(jì)神州，剛發(fā)布其第三季度數(shù)據(jù)，替雷麗珠單抗錄得4.9億人民幣的銷(xiāo)售額，雖然有54%的同比增長(zhǎng)，但反觀二季度4.8億的收入，Q3的這個(gè)收入著實(shí)算不上樂(lè)觀。
這還是百濟(jì)在今年大力擴(kuò)招商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，以及PD-1新增非鱗非小細(xì)胞肺癌和肝癌兩大適應(yīng)癥后的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。
最新的財(cái)報(bào)顯示，曾經(jīng)的“千億市場(chǎng)”如今一年加起來(lái)不過(guò)百億，醫(yī)保談判之后的價(jià)格降幅帶來(lái)的影響，像貼面的冷刃一樣直逼相關(guān)藥企。
當(dāng)玩家越來(lái)越多，入局者就變成了“攪局”者。今年8月，康方生物和譽(yù)衡生物旗下的PD-1產(chǎn)品分別獲批上市，還不用等著醫(yī)保談判降價(jià)，康方生物就放出了“白菜價(jià)”。其PD-1產(chǎn)品派安普利單抗，每支價(jià)格為4875元/100mg，通過(guò)免費(fèi)贈(zèng)藥和患者救助計(jì)劃，兩年封頂治療費(fèi)用降低到為3.9萬(wàn)元，直擊已進(jìn)醫(yī)保的PD-1最低價(jià)。
譽(yù)衡生物目前宣布，賽帕利單抗120mg/瓶的零售價(jià)為3300元。這個(gè)價(jià)格遠(yuǎn)低于其他PD-1產(chǎn)品初上市時(shí)的價(jià)格，不過(guò)年治療費(fèi)用達(dá)到8.6萬(wàn)元?？梢灶A(yù)期，如果要與其他PD-1產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，譽(yù)衡只能推出慈善贈(zèng)藥方案，大大降低價(jià)格。
后上市的PD-1不得不制定極低價(jià)格，預(yù)計(jì)收回研發(fā)成本還要至少五年。
不過(guò)，對(duì)于PD-1本土F4來(lái)講，這兩家企業(yè)的難題在于，由于獲批較晚，這兩款PD-1無(wú)法搭上今年的醫(yī)保列車(chē)，至少在競(jìng)爭(zhēng)上少了一張牌。
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遇冷后的動(dòng)向
但PD-1曾經(jīng)作為一款“千億市場(chǎng)”的潛力產(chǎn)品，無(wú)論是初創(chuàng)型公司還是成熟企業(yè)，都愿意為它的研發(fā)及商業(yè)化下重注。
2017年時(shí)，一家重注PD-1的企業(yè)，在融資上無(wú)所不用其極，一定要拿下“PD-1”，當(dāng)融資遇挫，創(chuàng)新藥項(xiàng)目砍的所剩無(wú)幾，但依舊保留了PD-1。等到今年產(chǎn)品上市，當(dāng)初負(fù)責(zé)人感嘆：“當(dāng)時(shí)沒(méi)有想到這個(gè)市場(chǎng)的空間變化這么大?！?/span>
確實(shí)，僅僅三年后，PD-1藥企迎來(lái)利潤(rùn)下降和資本市場(chǎng)預(yù)期下調(diào)的“戴維斯雙殺”之后，也開(kāi)始重新審視自己之前立下的雄心壯志。
今年7月“恒瑞醫(yī)藥大幅度裁員”的信息在網(wǎng)上流傳，裁員涉及人數(shù)可能將近千人。首先是在集采中痛失的造影劑產(chǎn)品線(xiàn)的銷(xiāo)售人員，失去碘克沙醇36億造影劑市場(chǎng)也是恒瑞本次集采最為遺憾的。
沒(méi)進(jìn)集采的藥代要被裁，進(jìn)了集采的也逃不過(guò)相似的命運(yùn)。曾有醫(yī)藥銷(xiāo)售代表在某論壇上透露，“進(jìn)集采的相關(guān)產(chǎn)品線(xiàn)的銷(xiāo)售人員要么轉(zhuǎn)線(xiàn)要么接受離職?！?/span>
此外，很多產(chǎn)品線(xiàn)的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)也開(kāi)始優(yōu)化和并線(xiàn)，特別是抗腫瘤藥物的銷(xiāo)售人員來(lái)來(lái)去去。銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)一天一個(gè)樣，所以如果你現(xiàn)在去問(wèn)恒瑞的腫瘤團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在有多少人，可能飄總本人都不知道。
在藥代的圈子中曾流傳著一句響亮的口號(hào)：“恒瑞出征，寸草不生”。恒瑞強(qiáng)大的銷(xiāo)售能力名聲在外，超1萬(wàn)人的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)常被視為其難以撼動(dòng)的護(hù)城河。但隨著集采和醫(yī)保談判的常態(tài)化，“萬(wàn)物靠銷(xiāo)售”的模式行似乎行不通了。
而過(guò)去銷(xiāo)售業(yè)績(jī)的輝煌，也是真金白銀砸出來(lái)的。業(yè)內(nèi)人士曾分析，恒瑞醫(yī)藥的高毛利需要超高的銷(xiāo)售費(fèi)用來(lái)“支撐”。以2020年財(cái)報(bào)為例，恒瑞醫(yī)藥的銷(xiāo)售費(fèi)用為98億元，占整體營(yíng)業(yè)收入的35.34%。
既然羊毛出在羊身上，恒瑞不會(huì)預(yù)想不到，銷(xiāo)售人員的大幅裁撤勢(shì)必影響營(yíng)收等財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)。因此，即便需要犧牲財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，恒瑞也已經(jīng)下定決心一“裁”到底。裁員、開(kāi)源節(jié)流效率至上，成了恒瑞大刀闊斧改革的注腳。
有人選擇斷腕止血，也有人選擇向外尋求援手。
今年3月，君實(shí)生物將特瑞普利單抗在中國(guó)大陸地區(qū)非核心市場(chǎng)的推廣權(quán)，以及后續(xù)獲批上市的尿路上皮癌適應(yīng)癥的全國(guó)獨(dú)家推廣權(quán)交到了阿斯利康手中。
阿斯利康可以算是最懂中國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售的外資藥企，穩(wěn)坐2019年和2020年跨國(guó)藥企中國(guó)市場(chǎng)老大的寶座。雙方合作的成效也反映在君實(shí)今年第三季度的財(cái)報(bào)中，經(jīng)過(guò)計(jì)算，其Q3單季度PD-1銷(xiāo)售費(fèi)用約1億元（上半年銷(xiāo)售費(fèi)用約為4.23億元，前三季度銷(xiāo)售費(fèi)用約為5.27億元），占比低于上半年的1/4。如果按照這種趨勢(shì)，下半年P(guān)D-1的銷(xiāo)售費(fèi)用將不到上半年的一半。
在國(guó)內(nèi)與阿斯利康合作，在國(guó)外君實(shí)生物也找到了合作伙伴。
今年2月，君實(shí)生物與Coherus BioSciences就特瑞普利單抗在美國(guó)和加拿大的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作，將獲得總額最高達(dá)11.1億美元的首付款、可選項(xiàng)目執(zhí)行費(fèi)和里程碑付款。
信達(dá)則是早就抱緊了禮來(lái)制藥的“大腿”。據(jù)了解，根據(jù)禮來(lái)和信達(dá)的協(xié)議，自2021年1月1日起，國(guó)內(nèi)16個(gè)大城市的部分大醫(yī)院的PD-1銷(xiāo)售由禮來(lái)負(fù)責(zé)，信達(dá)負(fù)責(zé)其余市場(chǎng)。但后來(lái)信達(dá)回應(yīng)稱(chēng)，禮來(lái)僅負(fù)責(zé)一小部分市場(chǎng)，如果以前覆蓋過(guò)廣，也會(huì)收縮。
如果說(shuō)信達(dá)自己還在發(fā)力國(guó)內(nèi)的商業(yè)化，那么在國(guó)際市場(chǎng)，禮來(lái)確實(shí)是主要負(fù)責(zé)的一方。
今年8月，信達(dá)生物授予禮來(lái)信迪利單抗在中國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家許可，禮來(lái)將致力于將信迪利單抗推向北美、歐洲及其他地區(qū)。根據(jù)協(xié)議條款，信達(dá)生物將獲得累計(jì)超10億美元款項(xiàng)。
以上三家企業(yè)在銷(xiāo)售上基本上走保守路線(xiàn)，只有百濟(jì)神州還在大力砸錢(qián)。
按照其發(fā)布的2021年最新財(cái)報(bào)，2021年三季度，百濟(jì)神州的銷(xiāo)售及一般行政開(kāi)支較去年同期的3.91億美元增長(zhǎng)74.6%，達(dá)到6.83億美元。
它還曾在科創(chuàng)板的回復(fù)函中披露，去年P(guān)D-1銷(xiāo)售費(fèi)用率為95.5%，這和銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)急速擴(kuò)張不無(wú)關(guān)系。2020年1-9月百濟(jì)神州的銷(xiāo)售費(fèi)用中，員工工資與福利達(dá)7.24億元，較2019年的4.7億元有大幅增長(zhǎng)，共計(jì)銷(xiāo)售人員1567人。
曾有醫(yī)代透露，百濟(jì)神州2020年底銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)或達(dá)到1800人。這已經(jīng)在對(duì)標(biāo)曾經(jīng)的銷(xiāo)售王者恒瑞了。但三季度數(shù)據(jù)出爐之后，這個(gè)趨勢(shì)能不能維持，還是一個(gè)未知數(shù)。
實(shí)際上，PD-1雖然是創(chuàng)新藥，但醫(yī)藥銷(xiāo)售代表大多來(lái)自傳統(tǒng)醫(yī)藥流通行業(yè)，大家用的也還是自外企進(jìn)入中國(guó)后帶來(lái)的那一套“學(xué)術(shù)推廣”的玩法，銷(xiāo)售的本質(zhì)還是砸人+砸錢(qián)。
PD-1剛出爐時(shí)，無(wú)論是百濟(jì)的一個(gè)新NP（指新的用藥患者）獎(jiǎng)XX萬(wàn)，還是恒瑞的“PD-1銷(xiāo)冠獎(jiǎng)勵(lì)60萬(wàn)”…… 所有的企業(yè)都在瘋狂的擴(kuò)團(tuán)隊(duì)和產(chǎn)能。而如今，熱度散去之后，新建的罐子越來(lái)越大，但招來(lái)的PD-1銷(xiāo)售已經(jīng)大部分人去樓空，各家都在拼命追求效率。
△各家PD-1藥企產(chǎn)能
圖片來(lái)源：深藍(lán)觀整理
西南證券研報(bào)顯示，全球共有154 個(gè)PD-1單抗在研，其中85個(gè)由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開(kāi)發(fā)（占比達(dá)到55％），全球已上市 8 個(gè)，僅國(guó)內(nèi)就占了6個(gè)，預(yù)計(jì)未來(lái) 2-3 年，全球?qū)⒊?0個(gè) PD-1 產(chǎn)品上市。
競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手內(nèi)卷起來(lái)了，但市場(chǎng)的“蛋糕”有限，每個(gè)參與者都想分食一口，最好是能吃到最大的那塊。同時(shí)，國(guó)家醫(yī)保談判的“靈魂砍價(jià)”再添一刀。
2020年，君實(shí)、恒瑞、百濟(jì)三家企業(yè)平均降價(jià)78％進(jìn)入醫(yī)保，盈利空間被大幅壓縮。以君實(shí)為例，拓益原來(lái)的價(jià)格是7200元/240mg(支)，年治療費(fèi)用為 18.72 萬(wàn)元。此次被納入醫(yī)保后，年治療費(fèi)用不到 5.5 萬(wàn)元。而此前上市的同適應(yīng)證的K藥市場(chǎng)零售價(jià)為17918元/100mg，年治療費(fèi)用在18-30萬(wàn)。
隨著PD-1競(jìng)爭(zhēng)日益白熱化，醫(yī)保談判后的“白菜價(jià)”局面，各家也都意識(shí)到曾被寄予厚望的PD-1，開(kāi)始褪下“重磅炸彈藥物”的光環(huán)。O藥、K藥再好，但終究只是 “別人家的孩子”，自己的產(chǎn)品雖然曾付出過(guò)諸多心血，但眼看政策的指導(dǎo)和大環(huán)境的變化，終究還是需要與自己和解。
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和解并不等于妥協(xié)
信達(dá)Q3的PD-1業(yè)績(jī)一枝獨(dú)秀，這離不開(kāi)其定價(jià)，信達(dá)于2019年便降價(jià)進(jìn)醫(yī)保，躲過(guò)了2020年年底PD-1“打骨折”的那一撥談判，所以目前信達(dá)的（進(jìn)醫(yī)保）價(jià)格5685（元/200mg，下同），要遠(yuǎn)高于其他三家(百濟(jì)4400，恒瑞2928，君實(shí)2718)。
但因?yàn)楹投Y來(lái)簽的協(xié)議，信達(dá)的PD-1營(yíng)收雖好，但利潤(rùn)一言難盡。
所以一個(gè)很明顯的現(xiàn)象就是，信達(dá)這兩年對(duì)于PD-1的投入，相比其他幾家少了很多，他更多的精力還是放在了雙抗以及其他管線(xiàn)的打造上。
而反觀其他幾家PD-1廠(chǎng)家，“孩子雖然不太行了”，但仍被寄予厚望。
一直宣稱(chēng)對(duì)“l(fā)isence out”、“出海”不感興趣的恒瑞，也踏上了它的出海之途。不僅在今年10月份請(qǐng)來(lái)了在羅氏等多家世界級(jí)藥企擔(dān)任高管的Josehf E. Eid博士做首席醫(yī)學(xué)官，請(qǐng)他負(fù)責(zé)美國(guó)和歐洲的臨床。
此前恒瑞的PD-1出海受挫，要么終止協(xié)議；要么和韓國(guó)簽訂很小的訂單，但上市遙遙無(wú)期。如今，恒瑞的打法是PD-1加上阿帕替尼聯(lián)用，正在海外做肝癌的臨床試驗(yàn)。在安進(jìn)的PD-1遭到FDA的駁回之后，恒瑞也意識(shí)到在海外的跨國(guó)藥企都有自己的PD-1情況下，自己隨隨便便出海，并不是一個(gè)好的策略。
“現(xiàn)在謀求在海外上市的PD-1，申報(bào)的方案都是聯(lián)合用藥?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士談到這是現(xiàn)在PD-1企業(yè)出海的策略，需要一個(gè)“有創(chuàng)新點(diǎn)的方案”?！皩?duì)于恒瑞來(lái)說(shuō)，阿帕替尼是它自己的藥品，此前沒(méi)有人聯(lián)合使用過(guò)，只能博一下兩者聯(lián)合是否有更好的效果。”上述人士認(rèn)為，恒瑞的這一方案是“不得已而為之，沒(méi)有其它選擇”。
而且，美國(guó)的藥品，不存在超適應(yīng)癥使用的可能，國(guó)內(nèi)的玩法根本不起效，老老實(shí)實(shí)先把適應(yīng)癥拿下，等著其它藥專(zhuān)利過(guò)期，以仿制藥的身份競(jìng)爭(zhēng)，是恒瑞下一步唯一可做的“布局”——也是硬著頭皮不得不下的棋。
恒瑞的三季度其上半年海外市場(chǎng)拓展的費(fèi)用達(dá)到5-6億，對(duì)花錢(qián)謹(jǐn)慎小心的恒瑞來(lái)說(shuō)，已經(jīng)是下血本了。雖然對(duì)于一些布局海外較早的藥企看來(lái)，恒瑞不僅出去晚了，花的錢(qián)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。但亡羊補(bǔ)牢終歸不算晚。
比起有仿制藥等歷史“包袱”，難以馬上輕裝上陣的恒瑞等傳統(tǒng)大藥企，君實(shí)這樣的創(chuàng)新藥企，速度顯然更快一些。就在10月31日，君實(shí)的PD-1聯(lián)合化療治療鼻咽癌正式獲FDA受理。幸運(yùn)的話(huà)，2022年4月份就能通過(guò)審批。
事實(shí)上，雖然PD-1三季度數(shù)據(jù)不好看，但三個(gè)季度整體營(yíng)收27.18億，在新冠抗體的授權(quán)收入下，財(cái)務(wù)上還算可觀。自從把非核心市場(chǎng)全權(quán)交給阿斯利康之后，君實(shí)將更多的精力放在了研發(fā)和國(guó)際化戰(zhàn)略方面。
其前三季度累計(jì)研發(fā)投入創(chuàng)新高，超14億元，同比增長(zhǎng)17.56%。從臨床進(jìn)展來(lái)看，君實(shí)的PD-1已經(jīng)全球開(kāi)展30多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涉及鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌等多項(xiàng)新適應(yīng)癥。不僅是二線(xiàn)、三線(xiàn)，也在往一線(xiàn)甚至應(yīng)用場(chǎng)景更廣的輔助治療里拓展，也是PD-1本土F4里押注PD-1最多的那一個(gè)。
而百濟(jì)錢(qián)多有錢(qián)多的玩法，PD-1雖不是它最看中的產(chǎn)品，但百濟(jì)的每一個(gè)孩子，他都舍得花錢(qián)。所以百濟(jì)的PD-1各種適應(yīng)癥因?yàn)樯鲜型?，但也在如火如荼的向恒瑞和君?shí)追趕當(dāng)中。
此外，百濟(jì)的PD-1早就和諾華合作，并于今年8月份在美國(guó)報(bào)了BLA并獲受理，諾華的這條大腿夠粗，百濟(jì)的PD-1雖然中國(guó)區(qū)銷(xiāo)售增速下滑，前景還算明朗。
今年，一年一度的醫(yī)保談判就在眼前， PD-1醫(yī)保談判，價(jià)與量的關(guān)系在三季度各家的表現(xiàn)上已經(jīng)很明確了——價(jià)格降80%，銷(xiāo)量并不會(huì)增長(zhǎng)8倍。而如今，新玩家入場(chǎng)后PD-1競(jìng)爭(zhēng)格局在變，各家適應(yīng)癥也都擴(kuò)了不少，各自該如何選擇，又是一道新的難題。
△2021年P(guān)D-1醫(yī)保談判展望
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尾聲
一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的數(shù)據(jù)是，當(dāng)前中國(guó)抗體藥90%的產(chǎn)能全部是PD-X產(chǎn)品，2018-2020年新起的抗體藥發(fā)酵罐，基本上全是為這幾家PD-X藥企服務(wù)。
中國(guó)的生物創(chuàng)新藥，根本只是局部火熱，壓根沒(méi)完全熱起來(lái)過(guò)。
但是全面火起來(lái)是全面的泡沫，那時(shí)候破滅的代價(jià)更大。
如今，資本收緊，政策趨嚴(yán)，就連局部過(guò)熱的創(chuàng)新藥如今也迎來(lái)了遇冷之后，才是一個(gè)成熟且理性的市場(chǎng)，才有下一個(gè)增長(zhǎng)期。
中國(guó)的創(chuàng)新藥，也需要下一個(gè)增長(zhǎng)期。
