大概是從中國(guó)作為第6國(guó)參與人類基因組測(cè)序計(jì)劃開(kāi)始，基因科技就注定會(huì)在這里催生一系列變革。
第一個(gè)臨床產(chǎn)品無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT），自2011年落地以來(lái)，已經(jīng)成為每年全球超過(guò)百萬(wàn)孕婦的選擇，基于基因科技開(kāi)發(fā)的癌癥早篩產(chǎn)品如今方興未艾，正在重塑人們的健康管理行為，而單細(xì)胞層面的多組學(xué)分析，也被全球許多頂級(jí)科學(xué)家作為關(guān)鍵研究方向?；蚩萍紟?lái)的想象，讓許多人摩拳擦掌。在轟轟烈烈的生物科技創(chuàng)業(yè)大軍中，李瑞強(qiáng)頗有些慢熱，他一手創(chuàng)立的諾禾致源給人一貫行事穩(wěn)健的印象。2021年4月，諾禾致源在上交所科創(chuàng)板鳴鑼上市，成為基因科研服務(wù)第一股。近半年時(shí)間，二級(jí)市場(chǎng)風(fēng)云詭譎，但諾禾致源的市值卻近乎翻倍。2011年成立，2016年啟動(dòng)股改、準(zhǔn)備上市，2021年完成IPO。諾禾10年，有一半的時(shí)間在做著上市的準(zhǔn)備。從生物信息服務(wù)到基因科研解決方案，諾禾致源的名字對(duì)于大多數(shù)曾經(jīng)走進(jìn)過(guò)高校實(shí)驗(yàn)室的人而言，如雷貫耳。IPO背后真正的底層邏輯是，作為技術(shù)大牛的李瑞強(qiáng)，一直有極致的技術(shù)理想，在企業(yè)家與科學(xué)家的身份融合中，他選擇先把公司做到足夠強(qiáng)大，以此去推動(dòng)基因科技重塑許多的人類實(shí)踐。一直以來(lái)，諾禾致源被二級(jí)市場(chǎng)投資人追問(wèn)最多的，是究竟對(duì)標(biāo)了哪家海外明星公司。這個(gè)問(wèn)題的背景是，高通量測(cè)序進(jìn)入商業(yè)化應(yīng)用才不到20年，國(guó)際上先行者們所做的，其實(shí)更多是投石問(wèn)路的探索。所以其實(shí)諾禾致源是基因科技賽道上一種自洽的存在，它構(gòu)建和驗(yàn)證自己的一套商業(yè)邏輯。“基因這個(gè)行業(yè)，是一輩子都做不完的?！崩钊饛?qiáng)曾這樣描述諾禾致源所在的行業(yè)。對(duì)他而言，在這個(gè)行業(yè)扎得越深，反而越發(fā)覺(jué)，已經(jīng)掌握的基因知識(shí)太少。比如，過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，人們都認(rèn)為，在同物種的不同個(gè)體之間，基因?qū)用娴牟町惓潭群苄?。這種認(rèn)知，直到基因科技可以輸出序列、簡(jiǎn)單突變之外的信息時(shí)，才被證偽。正是因?yàn)樵缙诘幕驕y(cè)序技術(shù)只能捕捉到單純的堿基信息，而無(wú)法觀察表觀修飾層面的動(dòng)態(tài)，也難以提供與個(gè)體疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要信息，才使得基因科技很久都沒(méi)能充分發(fā)揮臨床價(jià)值。基因科技的可能性是無(wú)限的。試想，如果能夠針對(duì)每個(gè)組織器官都繪制單細(xì)胞圖譜，讓人體的幾萬(wàn)億細(xì)胞都在單細(xì)胞層面被實(shí)時(shí)呈現(xiàn)，那么在這種完全數(shù)字化的人體圖景中，任何與生理機(jī)制、疾病進(jìn)展相關(guān)的線索都將十分清晰。如今，科學(xué)家可以一次性對(duì)成千上萬(wàn)細(xì)胞做單個(gè)細(xì)胞層面的分析，這是諾禾致源在10年前用手工操作一次檢測(cè)數(shù)十個(gè)單細(xì)胞時(shí)，難以想象的技術(shù)飛越。但對(duì)于豐富的應(yīng)用場(chǎng)景而言，基因信息的可及性，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。很多時(shí)候，李瑞強(qiáng)在向別人描述自己對(duì)基因產(chǎn)業(yè)的判斷時(shí)，會(huì)展示這樣一幅畫(huà)。畫(huà)上是一棵基因產(chǎn)業(yè)樹(shù)，樹(shù)冠上掛著腫瘤診斷治療及早篩、生物制藥、感染性疾病等“果實(shí)”，樹(shù)根扎向地面，順著生物技術(shù)和計(jì)算技術(shù)兩條脈絡(luò)往科學(xué)研究注入源源動(dòng)力。熟悉諾禾致源的人會(huì)注意到，這家公司并沒(méi)有專注于某個(gè)應(yīng)用場(chǎng)景，它將自己比作這棵基因產(chǎn)業(yè)樹(shù)，向下深耕生物科技和計(jì)算技術(shù)，支撐科學(xué)研究，并基于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)結(jié)論開(kāi)發(fā)廣泛的基因科技創(chuàng)新應(yīng)用。諾禾致源的基因產(chǎn)業(yè)樹(shù)從NIPT、伴隨診斷到癌癥早篩，基因科技在臨床的多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域中都生長(zhǎng)出了創(chuàng)新應(yīng)用，卻都繞不過(guò)由科研到臨床的基因科技客觀規(guī)律。換言之，生物技術(shù)和計(jì)算技術(shù)的交叉融合不斷向縱深推進(jìn)，并以此為科學(xué)研究提供更完整、準(zhǔn)確的信息。而只有當(dāng)科技突破積累到一定水平，才足以開(kāi)發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品去支撐基因科技在農(nóng)業(yè)育種、生物進(jìn)化、疾病早診早篩、藥物開(kāi)發(fā)等廣泛場(chǎng)景中的應(yīng)用領(lǐng)域。諾禾致源的選擇是順應(yīng)這種規(guī)律，從服務(wù)科研入手，做基因產(chǎn)業(yè)的基礎(chǔ)設(shè)施。實(shí)際上，目前科學(xué)研究仍是基因測(cè)序的主流應(yīng)用場(chǎng)景。根據(jù)因美納2020年度財(cái)報(bào)，這家全球基因測(cè)序巨頭平臺(tái)的收入中，約57%來(lái)自科研領(lǐng)域，超過(guò)腫瘤、生殖和遺傳應(yīng)用的總和?；蚩萍夹枰撎ビ诳蒲校罱K也能反哺科研。按照李瑞強(qiáng)的構(gòu)想，諾禾致源最終想要實(shí)現(xiàn)的，是用基因科技守護(hù)生命健康。很多用戶熟悉諾禾致源，是從送實(shí)驗(yàn)室樣本開(kāi)始的。隨著高通量測(cè)序技術(shù)在科學(xué)研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中的工具價(jià)值不斷被認(rèn)可，越來(lái)越多的研究會(huì)用到高通量測(cè)序，讓具備更強(qiáng)建庫(kù)測(cè)序、生物信息學(xué)分析、基因數(shù)據(jù)庫(kù)、云平臺(tái)等全鏈條能力的專業(yè)第三方機(jī)構(gòu)扮演了比以往更重要的角色，基因測(cè)序行業(yè)也開(kāi)始出現(xiàn)數(shù)據(jù)平臺(tái)化發(fā)展的趨勢(shì)。實(shí)踐中，諾禾致源主要為高校、科研機(jī)構(gòu)、生物科技企業(yè)、藥企等提供數(shù)據(jù)生產(chǎn)及分析服務(wù)。需要注意的是，基因測(cè)序的下機(jī)原始數(shù)據(jù)并不能提供直觀信息，只有經(jīng)過(guò)基因組比對(duì)、數(shù)據(jù)過(guò)濾篩選等多個(gè)步驟才能得到基因組變異信息，為生命科學(xué)研究與疾病診斷、治療提供參考。在這個(gè)過(guò)程中，基因數(shù)據(jù)產(chǎn)出的效率、穩(wěn)定性，及海量數(shù)據(jù)解析的速度、準(zhǔn)確性，決定了基因測(cè)序所提供的終端價(jià)值。不同于主打應(yīng)用的基因檢測(cè)公司多依托單品來(lái)提升市場(chǎng)滲透率，諾禾致源主要采取訂單型生產(chǎn)模式，以訂單或項(xiàng)目形式接入生產(chǎn)任務(wù)。目前，諾禾致源的交付形式有兩種，即“數(shù)據(jù)生產(chǎn)”服務(wù)，和“數(shù)據(jù)生產(chǎn)+生物信息分析”服務(wù)。前者僅為客戶提供未經(jīng)分析的原始數(shù)據(jù)，后者則提供包括樣本檢測(cè)、核酸提取、文庫(kù)構(gòu)建、上機(jī)測(cè)序、數(shù)據(jù)分析等在內(nèi)的全流程服務(wù)，最終交付數(shù)據(jù)分析結(jié)果，諾禾致源專注的基因測(cè)序整體解決方案就屬于這類型。根據(jù)最新的第三季度報(bào)告，諾禾致源在2021年前三個(gè)季度，累計(jì)實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入12.76億元，同比增長(zhǎng)33.71%，展示了這種模式強(qiáng)勁的增長(zhǎng)力。創(chuàng)業(yè)之初、股改之前，李瑞強(qiáng)的出發(fā)心就是做一家生物信息公司。所以諾禾致源的生物信息分析在國(guó)內(nèi)外都是首屈一指的：高通量、高性能的計(jì)算平臺(tái)和數(shù)據(jù)中心，每天數(shù)據(jù)處理量高達(dá)100TB，許多棘手的基因組數(shù)據(jù)分析難題都可以在諾禾致源找到答案。到2016年啟動(dòng)股改，“生物信息”幾個(gè)字才被從諾禾致源的公司名中拿掉。不過(guò)，李瑞強(qiáng)很早就意識(shí)到，生物信息分析其實(shí)是整個(gè)流程的第二個(gè)步驟，前置的測(cè)序環(huán)節(jié)如果不能輸出高品質(zhì)的數(shù)據(jù)，到生物信息分析中能做的補(bǔ)救工作十分有限。從保證項(xiàng)目質(zhì)量可控的角度出發(fā)，諾禾致源開(kāi)辟了建庫(kù)測(cè)序業(yè)務(wù)。而在提供測(cè)序服務(wù)的10年間，諾禾致源發(fā)現(xiàn)，必須把測(cè)序規(guī)模越做越大。2014年初，因美納推出工廠規(guī)模的測(cè)序系統(tǒng)HiSeq X Ten。這個(gè)由10臺(tái)超高通量測(cè)序儀HiSeq X組成的系統(tǒng)，售價(jià)1000萬(wàn)美元，卻具備10倍當(dāng)時(shí)主流設(shè)備的數(shù)據(jù)產(chǎn)出效率，可實(shí)現(xiàn)最高的測(cè)序通量和最低的測(cè)序成本。出于做技術(shù)的人的獨(dú)特敏感性，李瑞強(qiáng)當(dāng)即拍板斥資采購(gòu)。這個(gè)決定讓諾禾致源擁有了每年4萬(wàn)人全基因組測(cè)序的超高通量，成為亞太地區(qū)最大規(guī)模的測(cè)序中心。更重要的是，作為測(cè)序樣本聚集地的便利，讓諾禾致源的技術(shù)團(tuán)隊(duì)更快形成了對(duì)不同設(shè)備和技術(shù)的理解，構(gòu)建精益的測(cè)序?qū)嶒?yàn)操作技術(shù)及管理體系。在這個(gè)過(guò)程中，諾禾致源作為專業(yè)測(cè)序服務(wù)商的競(jìng)爭(zhēng)壁壘逐漸形成，通過(guò)優(yōu)化樣品處理技術(shù)、建庫(kù)技術(shù)和信息解讀等手段，提高基因測(cè)序服務(wù)質(zhì)量、拓寬基因測(cè)序的應(yīng)用范疇。同時(shí)，隨著管理效率和技術(shù)水平提升，諾禾致源進(jìn)一步優(yōu)化數(shù)據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性、縮短交付周期。這些對(duì)于研究者而言，至關(guān)重要。在諾禾致源，生物分析師是最有話語(yǔ)權(quán)的一群人。多年來(lái)，諾禾致源最鮮明的底色，還是技術(shù)烙印。李瑞強(qiáng)最初被人們熟知，是一位技術(shù)過(guò)硬的生信分析大牛。早年，他在一行行軟件代碼中，窺見(jiàn)了基因科技的未來(lái)，主持參與多項(xiàng)生物信息軟件開(kāi)發(fā)課題，還兼任了香港大學(xué)計(jì)算機(jī)系榮譽(yù)副教授。如今，李瑞強(qiáng)身邊聚集了近200位經(jīng)驗(yàn)豐富的生信分析師。這在生信分析師供需矛盾日益嚴(yán)峻的國(guó)內(nèi)科技界，無(wú)疑是一個(gè)不可小覷的技術(shù)社群。2016年，諾禾致源在美國(guó)開(kāi)設(shè)了第一間海外實(shí)驗(yàn)室。此后，諾禾致源陸續(xù)落子新加坡、英國(guó)、荷蘭、日本、泰國(guó)，以本地化實(shí)驗(yàn)室為節(jié)點(diǎn)，構(gòu)建起了覆蓋全球6大洲約70個(gè)國(guó)家和地區(qū)服務(wù)網(wǎng)絡(luò)。業(yè)務(wù)版圖的持續(xù)擴(kuò)張直接體現(xiàn)在財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)中，近年來(lái)，諾禾致源的海外業(yè)務(wù)占比不斷提高，2021年中期報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，這部分業(yè)務(wù)收入占比已經(jīng)超過(guò)1/3。與大多數(shù)生物科技企業(yè)不同，基因科技企業(yè)要做到in China for Global，難度極大。因?yàn)樵诔龊Ｖ饕康牡氐臍W美國(guó)家，生命科學(xué)領(lǐng)域研究發(fā)展較早，科研機(jī)構(gòu)早期采用自建測(cè)序?qū)嶒?yàn)室的測(cè)序模式。在這種模式下，研究人員可以自主地在自己院校的實(shí)驗(yàn)室解決小批量的測(cè)序問(wèn)題，國(guó)內(nèi)的基因科技也因此很少會(huì)考慮做全球化布局。但李瑞強(qiáng)堅(jiān)持出海。在他看來(lái)，只有跟最前沿的客戶群體打交道，服務(wù)他們，才能保持整個(gè)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)水平也在世界前列。在美國(guó)、歐洲，科研更發(fā)達(dá)，很多前沿技術(shù)的科學(xué)研究啟動(dòng)更早，這種差異在生命科學(xué)、生物醫(yī)藥領(lǐng)域尤其明顯研究?！氨M管目前國(guó)內(nèi)科研市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)3倍于鄰國(guó)日本，這個(gè)數(shù)據(jù)在2007~2008年間只有1/3，”李瑞強(qiáng)曾對(duì)媒體表示，“即便到了現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)科研市場(chǎng)規(guī)模在全球占比剛剛超出10%，基因科技企業(yè)出海的潛力很大?！?/span>所以，把國(guó)內(nèi)基因測(cè)序服務(wù)業(yè)務(wù)做上規(guī)模后，李瑞強(qiáng)帶著團(tuán)隊(duì)，將這套相對(duì)成熟的運(yùn)營(yíng)和產(chǎn)品體系搬到了美國(guó)和歐洲。海外業(yè)務(wù)起步比想象中順利，憑借過(guò)去積累的基因圈知名度，諾禾致源逐漸與一些頭部科學(xué)家建立聯(lián)系，并很快拿下天使訂單。幾番合作下來(lái)，諾禾致源發(fā)現(xiàn)即便是服務(wù)全球最前沿的科研需求，自身標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)模化測(cè)序和分析能力，也可以發(fā)揮明顯的穩(wěn)定性和效率優(yōu)勢(shì)。只是在最初的一段時(shí)間，海外科研機(jī)構(gòu)溢出的基因測(cè)序服務(wù)需求并不多，諾禾致源的海外業(yè)務(wù)真正表現(xiàn)出強(qiáng)勁的生命力，是在若干年后。2018年前后，隨著生命科學(xué)研究的規(guī)模和深度大幅拓展，全球基因組學(xué)應(yīng)用場(chǎng)景不斷增加，海外研究機(jī)構(gòu)零星的第三方測(cè)序服務(wù)需求，演變成對(duì)高效率、高質(zhì)量、短周期的科研測(cè)序持續(xù)不斷的需求。到2020年，在全球?qū)W術(shù)研究Top 100機(jī)構(gòu)中，有99%已經(jīng)是諾禾致源的客戶。現(xiàn)階段，國(guó)外擁有高通量測(cè)序設(shè)備和技術(shù)的集中式測(cè)序?qū)嶒?yàn)中心較少，諾禾致源作為是全球范圍內(nèi)為數(shù)不多的專業(yè)測(cè)序服務(wù)提供商，已經(jīng)順利吃到了技術(shù)迭代的紅利。而蓬勃生長(zhǎng)的全球基因科技市場(chǎng)，也為諾禾致源提供了更大的舞臺(tái)。2018年，各行各業(yè)智能化轉(zhuǎn)型大勢(shì)所驅(qū)，諾禾致源也開(kāi)始試水智能化。彼時(shí)，基因測(cè)序能不能做智能化，智能化究竟該如何做，全行業(yè)都還沒(méi)有成熟的認(rèn)知。2年后，F(xiàn)alcon柔性智能交付系統(tǒng)正式上線運(yùn)行。這個(gè)全球領(lǐng)先的智能系統(tǒng)壓縮了基因測(cè)序數(shù)據(jù)產(chǎn)出的工作量，實(shí)現(xiàn)全流程自動(dòng)化。具體而言，這個(gè)系統(tǒng)集成66臺(tái)精密設(shè)備，實(shí)現(xiàn)從樣本提取、檢測(cè)、建庫(kù)、庫(kù)檢、文庫(kù)pooling 及生物信息分析的全流程自動(dòng)化作業(yè)。借助系統(tǒng)自動(dòng)化任務(wù)規(guī)劃提供的智能解決方案，可滿足四大標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品類型WGS、WES、RNAseq、建庫(kù)測(cè)序產(chǎn)品共線并行生產(chǎn)，未來(lái)將擴(kuò)容更多產(chǎn)品類型。相比人工協(xié)作或單環(huán)節(jié)人工半自動(dòng)化生產(chǎn)線，可將人工投入降低70%、產(chǎn)品交付周期平均壓縮60%。NGS領(lǐng)域柔性智能交付系統(tǒng)Falcon此外，基于高效數(shù)據(jù)傳輸和機(jī)器識(shí)別，諾禾致源實(shí)現(xiàn)了對(duì)各生產(chǎn)單元的精準(zhǔn)控制、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、動(dòng)態(tài)優(yōu)化，通過(guò)機(jī)器自動(dòng)判別和分析，減少人工介入，最大化保證了檢測(cè)過(guò)程的無(wú)污染和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。對(duì)于智能化能力的建設(shè)和延伸，李瑞強(qiáng)同樣堅(jiān)定。在他看來(lái)，借助基因測(cè)序手段來(lái)探索生命科學(xué)，需要海量的數(shù)據(jù)信息支撐，這個(gè)過(guò)程不僅需要上游的技術(shù)企業(yè)突破技術(shù)創(chuàng)新，進(jìn)一步降低測(cè)序成本，也需要像諾禾致源這種負(fù)責(zé)應(yīng)用層開(kāi)發(fā)的公司大力拓展基因測(cè)序的應(yīng)用范圍、提高處理不同樣本類型的能力、開(kāi)發(fā)相應(yīng)的軟件算法，形成相對(duì)完整的解決方案。對(duì)于他和諾禾致源而言，還有太多的任務(wù)在路上。回頭看，10年間，諾禾致源也并非沒(méi)有嘗試開(kāi)展臨床業(yè)務(wù)。2018年，正值國(guó)內(nèi)腫瘤NGS行業(yè)發(fā)展如火如荼之際，諾禾致源研發(fā)的基因突變檢測(cè)試劑盒成為國(guó)內(nèi)首批獲得三類醫(yī)療器械注冊(cè)證的腫瘤NGS伴隨診斷試劑盒。這是諾禾致源第一次完整跑通從科研到產(chǎn)品的閉環(huán)，完全依靠?jī)?nèi)部力量，讓一款基因科技創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)入深度的臨床場(chǎng)景，驗(yàn)證了基因產(chǎn)業(yè)樹(shù)的生長(zhǎng)邏輯。而這個(gè)適時(shí)誕生的產(chǎn)品，為諾禾致源構(gòu)建的建庫(kù)測(cè)序、生信分析之外的產(chǎn)品注冊(cè)、銷售管理、醫(yī)學(xué)推廣等復(fù)雜技能，也能讓未來(lái)更多科研能力的臨床轉(zhuǎn)化之路少一些曲折。未來(lái)的基因科技實(shí)踐或許會(huì)驗(yàn)證李瑞強(qiáng)的判斷。路雖遠(yuǎn)、心至誠(chéng)、則可達(dá)，任何新技術(shù)從科研到應(yīng)用，從積累到創(chuàng)造，都是一群人耐心而堅(jiān)定求索的結(jié)果。
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