如果說License-in是拉動中國創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的硬通貨，那么License-out便是中國創(chuàng)新藥企業(yè)成功“出海”、走向國際化的敲門磚。
加速全球化的底層邏輯
自2015年開啟藥政改革以來，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)能力快速提升，藥物創(chuàng)新性和研發(fā)效率的優(yōu)勢逐漸得到國外制藥巨頭認可，越來越多藥企將創(chuàng)新藥進行License-out。
License-out的底層邏輯在于：國際化、商業(yè)化、差異化，對處于創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”的國內(nèi)藥企而言，既是順勢而為的破局點，也是當(dāng)下亟待解決的問題。
為此，國內(nèi)藥企紛紛實施License-in（許可引進）或License-out（對外授權(quán) ）策略。
所謂License-in/License-out，是指“產(chǎn)品”（某項專利或技術(shù)，某種化合物或產(chǎn)品）的引進或授權(quán)，而引進方需向授權(quán)方支付一定的費用（首付款、里程碑付款及銷售提成等）。
區(qū)別于自主研發(fā)，License-in模式的優(yōu)勢在于：既能彌補自身產(chǎn)品線的短板和業(yè)務(wù)，豐富創(chuàng)新藥產(chǎn)品管線，又能平衡應(yīng)對創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”，通過打造差異化優(yōu)勢實現(xiàn)“彎道超車”。這也是為何近年來國內(nèi)藥企License-in交易接連創(chuàng)出新高的邏輯所在。
而今，在國內(nèi)創(chuàng)新藥加速發(fā)展的背景下，伴隨著創(chuàng)新藥企業(yè)乘勢而起以及研發(fā)實力的增強，逐漸獲得國際市場的認可，從而使得License-out項目數(shù)量激增，交易金額也不斷創(chuàng)造新高。
事實上，無論是License-in的“引進來”，亦或是License-out的“走出去”，都離不開全球化。而加速全球化，對當(dāng)前處于“內(nèi)卷”的創(chuàng)新藥企業(yè)而言至關(guān)重要。
一方面，盡管目前部分藥企已經(jīng)能自主研發(fā)某些創(chuàng)新產(chǎn)品，但我國正處于仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵階段，主要采取快速跟隨策略，以研發(fā)Me-too或者Me-better藥物為主，繼而會出現(xiàn)同質(zhì)化嚴重的現(xiàn)象。
最典型的例子，莫過于已經(jīng)進入紅海市場的PD-1單抗。截至目前，國內(nèi)已有8款PD-1單抗藥物獲批，同時還有近百個在研項目。據(jù)西南證券統(tǒng)計，中國有85家企業(yè)在研發(fā)或合作研發(fā)PD-1產(chǎn)品，未來2到3年內(nèi)國內(nèi)PD-1產(chǎn)品數(shù)量將達到15個?？梢?，“出?！痹缫芽滩蝗菥彙?/span>
另一方面，由于我國大部分創(chuàng)新藥企業(yè)目前仍未建立起成熟的銷售和營銷團隊，加之對海外市場也不熟悉，因此市場結(jié)構(gòu)仍以國內(nèi)為主。
即便是恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、中國生物制藥、貝達藥業(yè)等國內(nèi)知名藥企的海外市場收入占比均不足20%。而美國、日本等國家誕生諸多跨國制藥巨頭的成功經(jīng)驗，均深刻地告訴我們：國際化戰(zhàn)略才是小企業(yè)走向“Big pharma”的必經(jīng)之路。
▲日本醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展模式
數(shù)據(jù)來源：興業(yè)證券研究所整理
身處一個戰(zhàn)略性市場中，我國創(chuàng)新藥企業(yè)為了成功“出?！?，主要選擇在美國等地自行申報NDA/BLA新藥申請或者License-out。
例如，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼、傳奇生物的CAR-T療法cilta-cel、信達生物的信迪利單抗等均向美國FDA提交NDA/BLA上市申請。但期間也會因為各種因素，導(dǎo)致出現(xiàn)FDA延遲審評的問題。
相較之下，License-out的特點在于：通過與海外藥企的合作，既能在研發(fā)端實現(xiàn)優(yōu)勢互補、降低新藥研發(fā)風(fēng)險，又能在銷售端借助國際大藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，使國產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國際市場，并獲得豐厚的現(xiàn)金流回報。
▲我國醫(yī)藥行業(yè)License-out發(fā)展歷程
數(shù)據(jù)來源：興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理
總結(jié)來看，License-out無疑是國內(nèi)藥企快速走向全球化的有效策略。從License-in到License-out的轉(zhuǎn)變，可謂既對抗了創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”、突破國內(nèi)市場盈利天花板，又能開辟海外市場，順應(yīng)了加速全球化的趨勢。
License-out交易火熱
在國內(nèi)創(chuàng)新藥市場競爭激烈的大背景下，單打獨斗恐獨木難支。就連一向自己悶頭搞研發(fā)的“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥，也被迫進行License-in 或License-out。這意味著，只有強強聯(lián)合才是發(fā)展王道。
仔細回顧過去幾年我國發(fā)生的License-out交易，可見整體呈現(xiàn)出穩(wěn)健上升的態(tài)勢。
2015年以前，我國主要是仿制藥為主的階段，國內(nèi)比較少發(fā)生License-out事件。但是，從2015年開始，國家頒布了藥品審評審批改革、上市許可持有人制度（MAH）等一系列利好政策后，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)如雨后春筍般加速崛起，Biotech不斷開拓和嘗試新靶點、新技術(shù)。
特別是2017年6月中國成為ICH會員，隨著監(jiān)管體系國際化（利于國產(chǎn)藥品進入國際市場），Licensed-out項目開始加速涌現(xiàn)。
普遍的觀點認為，2020年是醫(yī)藥行業(yè)License-out的元年。這一年，國內(nèi)License-out項目創(chuàng)出歷史新高，其中部分合作協(xié)議的總額超過了10億美金，首付款也超過1億美金。
數(shù)據(jù)揭示真相，據(jù)美柏資本不完全統(tǒng)計，中國醫(yī)藥行業(yè)在國家政策變革及資本主推的雙重動力下，醫(yī)藥跨境合作（許可交易、跨境投資、跨境并購）日趨活躍，2020年實現(xiàn)爆發(fā)式增長：醫(yī)藥跨境交易一共113筆，其中資產(chǎn)買入（License-in/投資/JV/并購）共71筆，資產(chǎn)賣出（License-out/聯(lián)合開發(fā)/被并購）共42筆。相較于2019年，交易數(shù)量增長迅猛。
▲國內(nèi)藥企License-out項目數(shù)量（單位：個）和項目靶點分布情況
資料來源：公司公告，國盛證券研究所
細分來看。根據(jù)國盛證券研報顯示，PD-1/PD-L1、VEGF等廣譜靶點在License-out的靶點分布中占據(jù)主導(dǎo)位置，后續(xù)如BTK、EGFR、HER2在特定疾病領(lǐng)域具有優(yōu)勢的靶點也成為企業(yè)授權(quán)的主要靶點。
以“抗癌神藥”PD-1單抗為例。早在2015年，恒瑞醫(yī)藥便與美國Incyte就PD-1單抗SHR-1210達成7.7億美元的合作，雖然該項協(xié)議在2018年被迫終止，但也實現(xiàn)了中國企業(yè)第一次對外轉(zhuǎn)讓創(chuàng)新生物藥品；2020年，信達生物也將自主研發(fā)的信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨家許可授權(quán)給禮來，從而獲得累計超10億美元款項。
▲國產(chǎn)PD-1海外License-out進度
資料來源：公司官網(wǎng)，國盛證券研究所
從近年來參與License-out項目的企業(yè)看，國內(nèi)主要授權(quán)方包括恒瑞醫(yī)藥、信達生物、百濟神州等研發(fā)實力強勁的生物制藥企業(yè)，以及天境生物、綠葉制藥、科倫藥業(yè)等轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥企的傳統(tǒng)藥企；海外主要受讓方主要是禮來、艾伯維、默克雪蘭諾等跨國制藥巨頭。
此外，License-out項目主要以抗腫瘤和抗感染領(lǐng)域為主。同時，項目階段主要集中在臨床前、Ⅲ期臨床和上市階段，且多數(shù)包含開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利，這樣既能規(guī)避臨床早期的風(fēng)險，又能同時獲得資本。
2021年，國內(nèi)License-out交易火熱程度依舊有增無減。據(jù)美柏資本不完全統(tǒng)計，截至今年上半年，中國醫(yī)藥跨境交易一共91筆，其中資產(chǎn)賣出（License-out/聯(lián)合開發(fā)/被并購）共21筆，單筆交易金額也屢創(chuàng)紀錄。相較于2020年，今年上半年數(shù)量已經(jīng)超過半數(shù)，今年有望再破新高。
▲2021年上半年中國醫(yī)藥License-out匯總
來源：美柏資本
License-out交易“競速賽”
如今，國內(nèi)藥企都將發(fā)展的矛頭瞄準了國際市場。那么，在這場“競速賽”中，究竟誰坐上了國內(nèi)License-out交易總額的頭把交椅呢？
截至2021年8月，國內(nèi)License-out交易總額排名前列的項目包括維迪西妥單抗、替雷利珠單抗、lemzoparlimab、奧布替尼、伏美替尼等。
1 維迪西妥單抗
2021年6月，維迪西妥單抗獲國家藥監(jiān)局批準上市，適應(yīng)癥為至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者，成為首個國產(chǎn)ADC藥物，目前在研適應(yīng)癥覆蓋胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌、膽道癌、肺癌等各類癌種。
2021年8月，榮昌生物將維迪西妥單抗以26億美元授權(quán)給西雅圖遺傳學(xué)公司（Seagen），創(chuàng)下中國創(chuàng)新藥單藥出海交易金額新紀錄。根據(jù)協(xié)議，西雅圖基因獲得在榮昌生物區(qū)域以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，榮昌生物將保留在亞洲區(qū)（除日本、新加坡外）進行臨床開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。
▲中國創(chuàng)新藥License-out交易Top10（按交易總額/億美元）
資料來源：醫(yī)藥魔方，國盛證券研究所
2 替雷利珠單抗
2021年1月，被稱為“PD-1 出海之王”的百濟神州與諾華簽訂合作協(xié)議，授權(quán)諾華在北美、歐洲和日本開發(fā)、制造和商業(yè)化替雷利珠單抗。
根據(jù)協(xié)議，百濟神州將獲得6.5億美元的預(yù)付款，至多15.5億美元的注冊、銷售里程碑付款，以及替雷利珠單抗在授權(quán)地區(qū)未來銷售的特許使用費。其中，6.5億美元創(chuàng)下了國內(nèi)創(chuàng)新藥出海最高首付款紀錄。
目前，替雷利珠單抗已在中國獲批五項適應(yīng)癥，同時在全球開展35項臨床試驗，覆蓋非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、食管鱗狀細胞癌、胃癌等各個癌種。
3 CD47單抗lemzoprlimab
2020年9月，天境生物就CD47單抗lemzoprlimab（TJC4）與艾伯維達成了全球戰(zhàn)略合作，并獲得總額19.4億美元的分期里程碑付款，以及未來全球銷售額中兩位數(shù)比例的分級特許權(quán)使用費。
除了大分子生物藥以外，奧布替尼、伏美替尼等小分子藥物也在國內(nèi)License out交易中添了濃墨重彩的一筆。
例如，2020年12月，諾誠健華研發(fā)的口服小分子BTK抑制劑奧布替尼獲國家藥監(jiān)局批準上市。之后憑借優(yōu)異的臨床療效，奧布替尼上市不足半年銷售額便達到1.01億元。2021年7月，諾誠健華與渤?。˙iogen）就奧布替尼達成協(xié)議，獲得總價超9.3億美元的付款金額，這筆交易金額刷新了國產(chǎn)小分子藥物授權(quán)記錄。
艾力斯研發(fā)的第三代EGFR-TKI小分子靶向藥伏美替尼，于2021年3月獲國家藥監(jiān)局批準上市，6月便與ArriVent就伏美替尼在海外市場的開發(fā)及商業(yè)化達成合作，交易總額達8.05億美元。
尾聲
棋局落定，近年來交易頻頻的License-out項目，無疑充分證明我國藥企的研發(fā)能力得到了國際市場的認可。展望未來，License-out事件也只會有增無減。
【參考資料】
1、興業(yè)證券、國盛證券、國海證券研報
2、美柏資本官網(wǎng)
3、各公司公告、財報、官網(wǎng)
文章來源：美柏醫(yī)健
