MRD（微小殘留病）是指惡性腫瘤經(jīng)過(guò)治療后體內(nèi)殘留的微量腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。準(zhǔn)確的MRD檢測(cè)是對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)，可預(yù)測(cè)臨床結(jié)果并對(duì)患者的危險(xiǎn)程度進(jìn)行分層，指導(dǎo)治療決策，早期預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，確定骨髓或干細(xì)胞移植最佳時(shí)間。
近兩年，MRD檢測(cè)賽道熱度攀升，尤其是在血液瘤MRD賽道上，目前已有產(chǎn)品獲批。2018年，Adaptive Biotechnologies的ClonoSEQ獲FDA批準(zhǔn)，用于血液瘤MRD檢測(cè)。2021年3月，泛因醫(yī)學(xué)研發(fā)的血液腫瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品NEO-MRD獲得了歐盟CE準(zhǔn)入資質(zhì)。
與血液瘤MRD檢測(cè)相比，實(shí)體腫瘤MRD檢測(cè)處于發(fā)展更早期階段，在商業(yè)化上稍慢一步。但實(shí)際上，實(shí)體腫瘤患者較血液瘤患者基數(shù)更多，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，全球前十大高發(fā)癌種均為實(shí)體瘤，累計(jì)患者多達(dá)1216萬(wàn)。故此，實(shí)體瘤患者對(duì)MRD檢測(cè)產(chǎn)品的需求自然更大。用長(zhǎng)遠(yuǎn)的目光來(lái)看，實(shí)體瘤MRD檢測(cè)市場(chǎng)空間更加廣闊。
海內(nèi)外實(shí)體瘤MRD研發(fā)差距不大
機(jī)會(huì)已涌現(xiàn)
實(shí)體瘤MRD檢測(cè)起步較晚，但實(shí)體瘤MRD檢測(cè)的臨床價(jià)值并不亞于血液瘤。已有研究證明，MRD檢測(cè)用于肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤的臨床治療方案評(píng)估、預(yù)后監(jiān)測(cè)是可行的。
2021年11月，《Nature》子刊《Nature Communications》發(fā)表了一項(xiàng)ctDNA-MRD研究結(jié)果，結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌術(shù)后ctDNA-MRD分析不僅具有預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的預(yù)后性功能（較影像學(xué)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)中位提前了88天），還具有預(yù)測(cè)性功能，可預(yù)測(cè)輔助化療的獲益情況（陽(yáng)性患者可獲益于輔助治療，陰性患者沒(méi)有獲益），表明ctDNA-MRD的檢測(cè)可更好地預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并幫助指導(dǎo)輔助化療決策。Guardant Health是實(shí)體瘤MRD檢測(cè)賽道上的代表企業(yè)，已經(jīng)有力驗(yàn)證了實(shí)體瘤MRD檢測(cè)的臨床意義，在研發(fā)和商業(yè)化上，也對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)有參考作用。2021年2月，Guardant Health正式推出對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后患者進(jìn)行長(zhǎng)期復(fù)發(fā)監(jiān)控的實(shí)體瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品Guardant Reveal，并在兩個(gè)月后獲得了紐約州衛(wèi)生部臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估項(xiàng)目的許可。Guardant Reveal利用ctDNA突變和ctDNA甲基化進(jìn)行MRD檢測(cè)，采取的是tumor agnostic檢測(cè)路徑，通過(guò)血液檢測(cè)固定panel。早前，Guardant Health在一項(xiàng)針對(duì)結(jié)直腸癌患者的回顧性研究中，對(duì)手術(shù)切除后的患者立即采集了血液樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)48%患者存在癌癥復(fù)發(fā)跡象，所有檢測(cè)到殘留病變的癌癥患者均在18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，且無(wú)假陽(yáng)性，這種檢測(cè)手段結(jié)合差異化治療手段，有望提高患者無(wú)進(jìn)展生存期。2021年4月，《Clinical Cancer Research》公開(kāi)了Guardant Reveal的研究數(shù)據(jù)：其MRD產(chǎn)品靈敏度達(dá)到91%，特異性達(dá)100%。Guardant Health走在全球?qū)嶓w瘤MRD前列，不過(guò)，在實(shí)體瘤MRD檢測(cè)賽道，海外與國(guó)內(nèi)的差距并不大。目前國(guó)內(nèi)布局實(shí)體瘤MRD檢測(cè)的企業(yè)眾多，包括華大基因、泛生子、燃石醫(yī)學(xué)、世和基因、吉因加、桐樹(shù)基因、至本醫(yī)療、思路迪、臻和科技等，不過(guò)尚未有產(chǎn)品獲批，國(guó)內(nèi)實(shí)體瘤MRD檢測(cè)賽道機(jī)會(huì)正在涌現(xiàn)。個(gè)性化定制結(jié)合固定panel
提高實(shí)體瘤MRD檢測(cè)臨床可及性
業(yè)內(nèi)對(duì)于實(shí)體瘤MRD檢測(cè)的技術(shù)種類(lèi)和檢測(cè)維度已初步形成共識(shí)。技術(shù)種類(lèi)上，NGS在效率、準(zhǔn)確性、靈敏度上優(yōu)于流式細(xì)胞術(shù)，多個(gè)指南均推薦NGS作為MRD檢測(cè)方法。檢測(cè)維度上，單獨(dú)依靠ctDNA突變靈敏度有限，整合ctDNA甲基化和突變廣受認(rèn)可。
而在檢測(cè)路徑上，業(yè)內(nèi)的看法不一，各家企業(yè)的布局也各不相同。例如，Guardant Health開(kāi)發(fā)的是固定panel MRD檢測(cè)方案，美國(guó)另一家實(shí)體瘤MRD檢測(cè)領(lǐng)先企業(yè)Natera則布局的是個(gè)性化定制MRD檢測(cè)方案實(shí)體瘤MRD檢測(cè)的商業(yè)前景毋庸置疑，但也存在著更高的技術(shù)壁壘，對(duì)靈敏度、成本、檢測(cè)速度、操作便捷度都有高要求。例如，每個(gè)實(shí)體瘤患者個(gè)體中僅攜帶非常少量相同的基因突變，意味著panel設(shè)計(jì)的難度大于血液腫瘤。早期實(shí)體瘤釋放到外周血的ctDNA含量非常少，低至萬(wàn)分之一水平，需要極高靈敏度。實(shí)體瘤MRD檢測(cè)因此誕生了tumor-informed （基于腫瘤組織測(cè)序）的ctDNA個(gè)性化定制方案，和tumor agnostic（基于血漿檢測(cè)）的固定panel這兩大檢測(cè)路徑，目前兩大路徑均處于探索階段。固定panel MRD檢測(cè)選擇高頻基因構(gòu)成小panel。使用固定panel滿(mǎn)足所有的實(shí)體瘤MRD檢測(cè)需求，是最理想的狀態(tài)。但現(xiàn)實(shí)情況是，癌癥存在異質(zhì)性，不同癌種釋放的ctDNA不同，變異類(lèi)型不同，固定panel檢測(cè)可驗(yàn)證突變少，難以全面覆蓋所有癌癥患者。個(gè)性化定制MRD檢測(cè)通過(guò)腫瘤組織進(jìn)行全外顯子檢測(cè)，形成每個(gè)患者的個(gè)性化基因變異圖譜，并將其納入MRD檢測(cè)，定制化引物在cfDNA進(jìn)行多突變平行檢測(cè)，是目前最準(zhǔn)確的實(shí)體瘤MRD檢測(cè)路徑。但個(gè)性化定制檢測(cè)方案成本高，檢測(cè)流程長(zhǎng)，依賴(lài)腫瘤組織。想要對(duì)個(gè)性化定制檢測(cè)方案進(jìn)行大幅技術(shù)優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)顛覆性創(chuàng)新還較為遙遠(yuǎn)。泛生子首席醫(yī)療官胡云富認(rèn)為，在當(dāng)下，結(jié)合個(gè)性化定制檢測(cè)和固定panel，先利用固定panel MRD檢測(cè)絕大部分患者，對(duì)于少部分固定panel無(wú)法覆蓋的患者，進(jìn)行個(gè)性化定制MRD檢測(cè)，進(jìn)行優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，是更加可及的解決方案。總的來(lái)說(shuō)，企業(yè)在實(shí)體瘤MRD賽道上，同步布局個(gè)性化定制MRD檢測(cè)和固定panel MRD檢測(cè)是趨勢(shì)。精準(zhǔn)診斷公司與藥企合作
成為MRD檢測(cè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的重要模式
腫瘤NGS技術(shù)的臨床應(yīng)用潛力正在不斷擴(kuò)大，腫瘤精準(zhǔn)診斷公司正在從傳統(tǒng)的伴隨診斷向想象空間更大的早篩、MRD市場(chǎng)拓展。
動(dòng)脈網(wǎng)注意到，泛生子在早篩和MRD賽道上均有廣泛布局。其中，在血液瘤MRD檢測(cè)賽道，泛生子與杭州艾沐蒽簽訂獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了后者血液腫瘤MRD檢測(cè)產(chǎn)品Seq-MRD?的全球獨(dú)家許可，并以L(fǎng)DT形式推出了全面升級(jí)后的Seq-MRD?產(chǎn)品。近期，泛生子進(jìn)軍實(shí)體瘤MRD檢測(cè)賽道，宣布與阿斯利康全球研發(fā)中國(guó)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“阿斯利康”）簽署合作協(xié)議，共同投資合作進(jìn)行實(shí)體腫瘤MRD產(chǎn)品研發(fā)。實(shí)體瘤MRD檢測(cè)技術(shù)的研發(fā)存在兩大關(guān)鍵點(diǎn)，一是技術(shù)能力，二是樣本能力。優(yōu)異的技術(shù)能力和樣本能力相結(jié)合，是保證產(chǎn)品性能，加快研發(fā)速度的核心。此次合作項(xiàng)目以泛生子原研技術(shù)Mutation Capsule作為支持。Mutation Capsule技術(shù)可以在不影響靈敏度的情況下，對(duì)樣本進(jìn)行多達(dá)10次檢測(cè)。基于樣本可反復(fù)利用的特點(diǎn)，可加速實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，縮短研發(fā)周期。同時(shí)，Mutation Capsule技術(shù)能夠基于同一個(gè)樣本，捕獲并分析基因突變及甲基化變異信號(hào)，更有效地進(jìn)行腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。此外，其它多種突變類(lèi)型都可以在同一個(gè)文庫(kù)里做檢測(cè)，不僅針對(duì)不同類(lèi)型的生物標(biāo)志物，也可針對(duì)生物標(biāo)志物的不同變異類(lèi)型進(jìn)行檢測(cè)，從而提升MRD檢測(cè)的靈敏度。談到樣本能力，則是大藥企更擅長(zhǎng)。且對(duì)于藥企而言，MRD檢測(cè)產(chǎn)品可用于實(shí)體瘤臨床治療，用于患者篩選、監(jiān)測(cè)，加速新藥研發(fā)，因此藥企也樂(lè)于投身研發(fā)MRD領(lǐng)域，與精準(zhǔn)診斷公司實(shí)現(xiàn)共贏(yíng)。在全球，精準(zhǔn)診斷公司與藥企合作已成為MRD檢測(cè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的重要模式。Grail已與Amgen、阿斯利康和BMS三家全球制藥公司達(dá)成MRD檢測(cè)開(kāi)發(fā)協(xié)議，基于血液ctDNA甲基化技術(shù)來(lái)檢測(cè)早期癌癥患者的MRD，以獲得豐富的臨床樣本數(shù)據(jù)，分?jǐn)傃邪l(fā)成本。此外，葛蘭素史克也與Adaptive Biotechnologies合作，在血液瘤臨床試驗(yàn)中使用clonoSEQ。對(duì)泛生子來(lái)說(shuō)，阿斯利康擁有大量使用金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的臨床樣本，可以在長(zhǎng)期跟蹤之后，明確知道每一個(gè)樣本患者是否復(fù)發(fā)。這樣，MRD產(chǎn)品就能基于大量的樣本數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量越大，能夠?qū)ふ业酱_定出的閾值就越準(zhǔn)確。最終，一方面加速產(chǎn)品研發(fā)，一方面實(shí)現(xiàn)性能優(yōu)化。個(gè)性化定制檢測(cè)方案和固定panel應(yīng)是互補(bǔ)關(guān)系，泛生子首席醫(yī)療官胡云富透露，除個(gè)性化定制方案外，泛生子也在利用Mutation Capsule技術(shù)可支持不同變異類(lèi)型共檢的獨(dú)特性，研發(fā)固定panel MRD檢測(cè)方案。行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)將加劇
但高質(zhì)量產(chǎn)品始終是稀缺資源
素來(lái)重視中國(guó)市場(chǎng)的阿斯利康此次選擇和泛生子在國(guó)內(nèi)MRD檢測(cè)這一前沿領(lǐng)域合作，表明了中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的廣闊前景，也向國(guó)內(nèi)實(shí)體腫瘤MRD檢測(cè)賽道釋放了積極信號(hào)。
MRD檢測(cè)和癌癥早篩一樣，都屬于新興領(lǐng)域，且都對(duì)患者長(zhǎng)期存活率的提升和節(jié)省醫(yī)療開(kāi)支有重要意義。癌癥早篩已經(jīng)成為腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域黃金賽道，熱度極高，MRD檢測(cè)潛力巨大，市場(chǎng)的爆發(fā)只是時(shí)間問(wèn)題。接下來(lái)，一方面要持續(xù)加強(qiáng)市場(chǎng)教育，普及MRD檢測(cè)的重要性，一方面應(yīng)推動(dòng)MRD檢測(cè)產(chǎn)品加快在國(guó)內(nèi)落地，使更多癌癥幸存者獲益。隨著MRD檢測(cè)的價(jià)值和意義廣泛受到認(rèn)可，未來(lái)精準(zhǔn)診斷企業(yè)與藥企就MRD檢測(cè)產(chǎn)品進(jìn)行合作將越來(lái)越普遍。泛生子也有望與阿斯利康在實(shí)體瘤MRD賽道上加深合作。據(jù)胡云富介紹：“這一合作項(xiàng)目正處在研發(fā)階段，是雙方在實(shí)體瘤MRD檢測(cè)賽道合作的重要開(kāi)端。未來(lái)，在IVD注冊(cè)和渠道上，雙方還有合作可能。”而隨著國(guó)內(nèi)MRD檢測(cè)賽道逐漸成熟，如伴隨診斷和早篩一樣，出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)白熱化現(xiàn)象同樣不可避免。但高質(zhì)量產(chǎn)品始終是市場(chǎng)的稀缺資源，覆蓋廣度、布局深度，以及擁有技術(shù)、臨床驗(yàn)證等綜合能力，將成為企業(yè)的制勝之道。
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