SMA的發(fā)病機(jī)制
脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌的常染色體隱性遺傳性疾?。òl(fā)病率約為1/10000），屬于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病[1]。SMA患者通常表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、吞咽和呼吸能力的顯著降低甚至喪失。SMA 是由稱為SMN的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元蛋白缺乏引起的，該蛋白是正常運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元行使功能所必需的。SMN蛋白的水平主要由SMN1和SMN2基因（序列相似性>99%）調(diào)控表達(dá)。SMN1基因的突變會(huì)導(dǎo)致其無(wú)法轉(zhuǎn)錄翻譯為SMN蛋白，而SMN2基因由于在外顯子7上的C到T的突變，會(huì)發(fā)生選擇性剪接，導(dǎo)致SMN2mRNA產(chǎn)生的是大部分是片段缺失（缺失外顯子7）且無(wú)功能的SMN蛋白（大約只有10%的全長(zhǎng)SMN蛋白）。
如圖1所示，按照發(fā)病年齡、SMN2拷貝數(shù)（即體內(nèi)SMN蛋白的數(shù)量）和病情嚴(yán)重程度，通常將SMA分為5類（或者4類）：SMA type 0（幾乎無(wú)運(yùn)動(dòng)能力，活不過(guò)幾周）、type 1（患者不能獨(dú)立保持坐姿，一般活不過(guò)2歲）、type 2（患者可以坐但不能站立或行走，一般活不過(guò)成年）、type 3（隨著時(shí)間的推移，可能會(huì)失去站立和行走的能力，壽命基本正常）、type 4（能保持絕大部分的活動(dòng)能力，壽命正常）。一般SMA的發(fā)病年齡越早，對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)功能影響越大。
圖1. SMA的5種分型。圖片來(lái)源：https://www.curesma.org/wpcontent/uploads/2020/12/1808252020_Understanding_SMA_vweb_CHINESE.pdf
治療SMA，關(guān)鍵是要幫助患者在體內(nèi)產(chǎn)生更多的SMN蛋白。如圖2所示，目前上市了3個(gè)治療SMA的藥物，分別是核酸藥物Spinraza（即本次進(jìn)入醫(yī)保的諾西那生鈉注射液）、基因療法Zolgensma（全世界最貴的藥物）和小分子口服藥Evrysdi，另外還有三款藥進(jìn)入了臨床二期。下面逐一介紹上市的3種藥物。
圖2. 治療SMA的已上市藥物和在研管線。圖片來(lái)源：https://www.curesma.org/sma-drug-pipeline/
核酸藥物：Spinraza
諾西那生鈉注射液（Nusinersen，商品名Spinraza）于2016年12月在美國(guó)上市（2019年2月在國(guó)內(nèi)上市），由Biogen和Ionis合作研發(fā)。Spinraza是世界上最昂貴的藥物之一，其第一年的治療費(fèi)用是75萬(wàn)美元（一針12.5萬(wàn)美元，每年注射6次），此后每年降至37.5萬(wàn)美元。
作用機(jī)制：
Spinraza是一種反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO），通過(guò)與SMN2 pre-mRNA的內(nèi)含子7的剪接沉默位點(diǎn)（intronic splice silencing site, ISS-N1)結(jié)合，避免了外顯子7被錯(cuò)誤剪接，從而增加了全長(zhǎng)SMN蛋白的生成。；
臨床療效：
ENDEAR臨床試驗(yàn)：治療對(duì)象為121名<7個(gè)月的SMA type1嬰兒患者，分為Spinraza治療組（80）和對(duì)照組（41）。13個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果顯示，Spinraza治療組中部分患者可以實(shí)現(xiàn)頭部控制（22%）、翻身（10%）和坐（8%）等運(yùn)動(dòng)能力，而對(duì)照組的患者無(wú)一可以做到；Spinraza治療組39%的患者死亡或接受永久性呼吸輔助（對(duì)照組的比例為68%）[2]。
CHERISH臨床試驗(yàn)：接受Spinraza治療15個(gè)月的2-9歲的SMA患者中，HFMSE分?jǐn)?shù)（評(píng)估運(yùn)動(dòng)能力的一種方法，大于3點(diǎn)被認(rèn)為有臨床療效）平均提高了3.9點(diǎn)，56.8%的患者分?jǐn)?shù)提高了3點(diǎn)；而未經(jīng)治療的患者的HFMSE分?jǐn)?shù)下降了1.0點(diǎn)，只有26.3%的患者分?jǐn)?shù)提高了3點(diǎn)[3]。
Spinraza不僅價(jià)格高昂，而且需要鞘內(nèi)注射（即往脊柱注射）給藥且終生用藥。
圖3. Spinraza通過(guò)與SMN2 pre-mRNA的內(nèi)含子7的剪接沉默位點(diǎn)（ISS-N1)結(jié)合起作用。圖片來(lái)源：https://www.spinraza.eu/content/intl/europe/multi/sma/hcp/spinraza/en/home/essentials/mechanism-of-action.html
基因療法：Zolgensma
Zolgensma于2019年5月被FDA獲批上市（第5款FDA獲批的細(xì)胞與基因治療藥物），適用于2歲以下的SMA患者（由AveXis公司研發(fā)，該公司于2018年被諾華以87億美元收購(gòu)）。Zolgensma的定價(jià)是212.5萬(wàn)美元，但其僅需一次注射，是唯一一次性治療SMA的藥物，也是世界上最貴的藥物。
作用機(jī)制：
Zolgensma通過(guò)腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus, AAV9）載體將SMN基因轉(zhuǎn)入患者的細(xì)胞，使患者可以正常表達(dá)SMN蛋白。
臨床療效：
START臨床試驗(yàn)：接受治療的15名SMA type 1患者（其中12名使用高劑量，平均年齡為3.4個(gè)月；3名使用低劑量，平均年齡為6.3個(gè)月）都活過(guò)了兩歲，且不需要永久性的呼吸輔助。而未經(jīng)治療的患者一般只有25%能活超過(guò)14個(gè)月。而且，高劑量組患者中11/12能坐超過(guò)5秒，9/12能坐超過(guò)30秒。截止2020年6月，對(duì)高劑量組的10名患者隨訪，平均年齡為5.2歲且不需要永久性的呼吸輔助[4]。盡管Zolgensma療效顯著，但在部分患者體內(nèi)觀察到肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平出現(xiàn)大幅升高，為此FDA在Zolgensma的說(shuō)明書上添加了“可能會(huì)有急性嚴(yán)重肝損傷、急性肝衰竭和轉(zhuǎn)氨酶升高“的黑框警告。
STRONG臨床試驗(yàn)：針對(duì)2-5歲的SMAtype 2患者，AveXis公司開展了代號(hào)為STRONG的I/II期臨床試驗(yàn)，通過(guò)鞘內(nèi)注射進(jìn)行給藥，患者的HFMSE分?jǐn)?shù)顯著提高（平均提高4.2點(diǎn)）。但由于在動(dòng)物試驗(yàn)里發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用于2019年10月份被FDA部分叫停，目前已經(jīng)重新繼續(xù)開展臨床[5]。
小分子口服藥物：Evrysdi
Risdiplam（商品名Evrysdi）于2020年8月在美國(guó)上市（2021年6月在國(guó)內(nèi)上市），由Roche、PTC Therapeutics和SMA基金會(huì)共同研發(fā)，用于治療SMA type 1/2/3患者。Evrysdi的價(jià)格是根據(jù)患者重量而定的：對(duì)于嬰兒，每年約10萬(wàn)美元；對(duì)于成年人，每年約34萬(wàn)美元。值得注意的是，Evrysdi也是第一個(gè)靶向RNA的上市藥物分子，其研發(fā)過(guò)程非常有意思。
作用機(jī)制：
Evrysdi通過(guò)提高SMN2 mRNA的外顯子7的轉(zhuǎn)錄（具體機(jī)制不是很明確），增加SMN全長(zhǎng)蛋白在患者體內(nèi)的含量（約提高兩倍）。
臨床療效：
FIREFISH臨床試驗(yàn)：治療對(duì)象為3-7個(gè)月的SMA type 1患者，59%（10/17）的患者經(jīng)Risdiplam治療24個(gè)月后能坐超過(guò)5秒，81%（17/21）的患者經(jīng)Risdiplam治療23個(gè)月后仍然活著且不需要永久性的呼吸輔助[6]。
SUNFISH臨床試驗(yàn)：治療對(duì)象為2-25歲的SMA type 2/3患者，接受Evrysdi治療12個(gè)月的患者的MFM-32分?jǐn)?shù)（根據(jù)Motor Function Measure-32 Items測(cè)量）平均提高了1.36點(diǎn)，HFMSE分?jǐn)?shù)平均提高了0.95；而未服用Evrysdi的患者的MFM-32分?jǐn)?shù)下降了0.19點(diǎn)，HFMSE分?jǐn)?shù)提高了0.37。接受Evrysdi治療24個(gè)月的患者的MFM-32分?jǐn)?shù)提高了1.83點(diǎn)[7]。
目前，針對(duì)接受過(guò)其它SMA藥物治療的患者的臨床試驗(yàn)（代號(hào)為Jewelfish）正在開展。
三足鼎立
以上對(duì)三款SMA治療藥物的分析總結(jié)如表1所示，可以發(fā)現(xiàn)三款藥物各有優(yōu)勢(shì)。
1. 從臨床獲益看：盡管沒有頭對(duì)頭試驗(yàn)，但從目前公開的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，Zolgensma最佳，Spinraza次之。
2. 從價(jià)格看：Zolgensma盡管是一次性治療，但總花費(fèi)超過(guò)200萬(wàn)美元，Evrysdi年花費(fèi)最少。
3. 從給藥方式看：Evrysdi是口服藥，明顯占優(yōu)，而Spinraza需要鞘內(nèi)注射給藥（第一年要6針）。
4. 從適應(yīng)癥看：Spinraza涵蓋所有的SMA患者，Evrysdi則用于治療SMA type1/2/3（由于type 4患者占比很少，其實(shí)已經(jīng)涵蓋絕大部分SMA市場(chǎng)），而Zolgensma目前只能用于2歲以下嬰兒患者。
5. 從副作用看：Zolgensma的副作用是最突出的，可能會(huì)引起嚴(yán)重肝損傷（發(fā)生概率較低）；口服的Evrysdi則是副作用相對(duì)較輕的，最常見的副作用是發(fā)燒、腹瀉和皮疹。
表1：三款SMA上市藥物的比較
1.https://www.mda.org/disease/spinal-muscular-atrophy
文章來(lái)源：GoDesign
