近日，復(fù)宏漢霖宣布斯魯利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的隨機(jī)、雙盲、國際多中心III期臨床研究的第一次期中分析達(dá)到了總生存期（OS）的主要研究終點。
當(dāng)前，全球僅有兩款PD-L1單抗獲批一線治療SCLC，斯魯利單抗成為首個在SCLC一線適應(yīng)癥上取得III期陽性結(jié)果的PD-1單抗。消息一出，有人欣喜，也有人保持謹(jǐn)慎態(tài)度。畢竟，前車之鑒歷歷在目，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的III期KEYNOTE-604研究中，OS并沒有達(dá)到預(yù)期的統(tǒng)計學(xué)差異，最后以K藥主動撤回適應(yīng)癥告終。同樣是PD-1單抗，如何理解兩種截然不同的故事走向？在此，我們對小細(xì)胞肺癌免疫治療的成與敗，以及國內(nèi)各大藥企正在開展的臨床研究作一盤點分析，供大家參考。
明知山有虎，偏向虎山行
小細(xì)胞肺癌歷來以復(fù)雜難懂的腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制、短暫的生存期和微乎其微的治療進(jìn)展著稱。IMpower133 研究是四十年來首個系統(tǒng)治療研究中獲得OS改善的III期研究，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療為ES-SCLC帶來2個月的OS改善，降低 30%死亡風(fēng)險，成為SCLC治療史上的里程碑研究。隨后，CASPIAN研究同樣證實度伐利尤單抗聯(lián)合卡鉑或順鉑/依托泊苷可以為 ES-SCLC 帶來相似的生存獲益，延長2.7個月生存，降低27%死亡風(fēng)險，進(jìn)一步驗證了 IMpower133 研究的結(jié)果。基于IMpower133和CASPIAN 研究，F(xiàn)DA分別于2019年3月和2020年3月批準(zhǔn)了阿替利珠單抗和度伐利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療ES-SCLC的適應(yīng)癥，并獲得國內(nèi)外指南的一致推薦。然而，另外兩種PD-1抗體——納武利尤單抗和帕博利珠單抗（最初在晚期SCLC背景下獲得FDA批準(zhǔn)），卻因為確證性試驗的陰性O(shè)S結(jié)果，而陸續(xù)撤銷適應(yīng)癥。回過頭來簡單看一下國內(nèi)PD-(L)1的現(xiàn)狀，會發(fā)現(xiàn)基本也是fast-follow了國際巨頭的步伐。不同之處在于，恒瑞、正大天晴、李氏大藥廠押寶PD-L1，復(fù)宏漢霖、百濟(jì)神州、君實生物則是下注PD-1。其中一個比較新穎的方案是正大天晴TQB2450+安羅替尼+化療的方案引入了抗血管生成治療，此外羅氏也分別在中國和全球開展TIGHT抑制劑與PD-L1單抗的聯(lián)合探索。當(dāng)下，斯魯利單抗III期陽性結(jié)果的公布，無疑為PD-1在SCLC的應(yīng)用前景注入了一絲信心。根據(jù)復(fù)宏漢霖的新聞稿可知，斯魯利單抗針對ES-SCLC的III期研究在亞洲、歐洲多個國家同步開展，全球共入組580多例受試者，這也是首個由中國研究者牽頭開展的針對ES-SCLC適應(yīng)癥的最大規(guī)模PD-1單抗國際多中心臨床研究。（編者注：查閱Clinicaltrials官網(wǎng)尚未登記國外中心的具體入組情況）
目前得到的陽性O(shè)S結(jié)果，是否可以“擺脫”此前PD-1一線失利的陰影，獲得國內(nèi)乃至國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，為患者提供一種全新的治療選擇？詳細(xì)數(shù)據(jù)披露之前，答案無從得知。坐等吃瓜之時，不妨反過來思考，KEYNOTE-604的陰性O(shè)S結(jié)果，是否百分百意味著PD-1聯(lián)合方案的探索毫無意義？或者更進(jìn)一步，O藥、K藥撤回適應(yīng)癥，難道就代表著PD-1在SCLC的全軍覆沒嗎？失敗乃成功之母。如果不是O藥和K藥最早通過加速批準(zhǔn)途徑在晚期難治性SCLC的獲批，成功開啟了免疫療法在SCLC的探索之路，或許后續(xù)的試驗也不會有信心將免疫療法聯(lián)合化療前移至一線治療，幾十年來首次帶來生存獲益。盡管驗證性試驗失敗，導(dǎo)致O藥和K藥自愿撤回SCLC適應(yīng)癥，但SCLC患者最終從免疫治療開發(fā)中獲益，也是不爭的事實。更何況，未能達(dá)到其終點的臨床試驗并不一定表明藥物無效。借由FDA腫瘤卓越中心（OCE）近日發(fā)表在JAMA oncol的一篇評論文章《Immunotherapy for Patients With Small-Cell Lung Cancer-2 Gains, 2 Losses》中所提到的，“主要研究終點、把握度（power）計算、分層檢驗步驟（hierarchical testing procedures）和患者人群的差異，都可能導(dǎo)致驗證性試驗的失敗。”剛剛說到的是，從宏觀層面辨證看待PD-1和PD-L1在小細(xì)胞肺癌的探索，沒有絕對的成敗，而是多維的博弈。但辯證歸辯證，接受來自監(jiān)管機(jī)構(gòu)、臨床專家等專業(yè)人士的拷問和質(zhì)疑，本來就是每一項臨床研究的命運。雖然單憑一項III期研究無法給PD-1一線治療ES-SCLC的“蓋棺定論”，但K藥和斯魯利單抗同屬PD-1，為何“陰陽兩隔”？后者有何骨骼清奇之處？到底是藥物療效不同、試驗設(shè)計差異、患者人群選擇、還是統(tǒng)計分析原因....根據(jù)目前“極其有限”的信息披露，兩項臨床試驗設(shè)計的最大區(qū)別或許在于KEYNOTE-604是PFS和OS雙終點，而斯魯利單抗是OS單終點。筆者還有一點個人揣測，KEYNOTE-604啟動是在2017年，彼時對于免疫治療的延遲效應(yīng)尚未深入認(rèn)識；斯魯利單抗是2019年啟動，對于PD-1預(yù)期療效更全面的認(rèn)知或可幫助其在臨床試驗設(shè)計上規(guī)避不必要的風(fēng)險。廣泛期SCLC一線IO治療研究最新數(shù)據(jù)
數(shù)據(jù)來源：IMpower133 ：2019 ESMO Abstract 2374. CASPAIN：Lancet Oncol. 2020 Dec4;S1470-2045(20)30539-8. KEYNOTE-604：J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2369-2379.HLX10-005-SCLC301: clinicaltrial.gov.
針對成功的審視，尚且需要耐心等待更多數(shù)據(jù)的公布；不妨先來嘮一嘮大家眼中失敗的KEYNOTE-604研究。這是一項隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究，符合條件的453例ES-SCLC患者，按照1:1隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗 200mg或安慰劑治療35個周期或至疾病進(jìn)展，每3周一次，初始4周期加EP方案。主要終點為PFS和OS。預(yù)先設(shè)定的OS檢驗界限是單側(cè)P=0.0128，最終分析時P=0.0164。雖然生存曲線最終呈現(xiàn)明顯分開的趨勢，0.0036的微弱差距卻遺憾造就陰性O(shè)S結(jié)果。
KEYNOTE-604研究的OS曲線（來源：JCO）一方面，從臨床療效的角度，雖然無論是PFS還是OS，兩條線都分得很開，但換算成實際獲益就不一定了。拿PFS來說，雖然風(fēng)險比為0.75，P值低至0.0023，帕博利珠單抗/安慰劑+EP組的中位PFS相差僅0.2個月，也就是短短6天時間?？紤]到經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)，絕大多數(shù)臨床醫(yī)生都不會接受35個周期的PD-1聯(lián)合治療，最后只有6天的受益。此外，PFS的絕對值差異（4.5個月 vs. 4.3個月）小于OS（10.8個月 vs. 9.7個月），考慮到OS受到后續(xù)治療的影響，這在臨床試驗中并不常見，也是一個有很有意思的問題。KEYNOTE-604研究的PFS曲線（來源：JCO）另一方面，從統(tǒng)計分析的角度，初始設(shè)計對effect size（HR）的高估，導(dǎo)致研究效能（power）不足和樣本量被低估，第二次期中分析過多消耗αlpha值，最終達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異的難度增加，從而得到陰性結(jié)果；這也意味著，假如采取更“高明”的αlpha分配，甚至不做期中分析，也不排除獲得陽性O(shè)S結(jié)果的可能。（注：以有效性為目的的期中分析是將整體決策按照時間順序分階段進(jìn)行的典型代表，每個階段都進(jìn)行一次整體決策，確定試驗因有效或無效提前終止還是繼續(xù)。多階段決策需要多重性調(diào)整，即每個階段都會消耗一定的α值。）這里稍微延伸一點?，F(xiàn)在很多研究都會進(jìn)行期中分析，以便根據(jù)實際情況提前中止研究、擴(kuò)大樣本量、改變?nèi)虢M策略、乃至停止試驗。然而期中分析好像又是一個潘多拉魔盒，消耗αlpha勢必導(dǎo)致后續(xù)統(tǒng)計學(xué)差異的難度增加。有生物統(tǒng)計師介紹：“一項III期研究設(shè)計需要考慮的因素很多：有沒有其他藥廠開展類似研究？競爭對手的時間進(jìn)度如何？藥監(jiān)部門的意見？......近年來新型靶向免疫治療發(fā)展迅猛，競爭也非常激烈，大家其實都是在摸著石頭一點點過河，但又要搶占先機(jī)，大部分時候等不及II期結(jié)果出來就啟動了III期研究。換句話說，一些情況下期中分析的次數(shù)和時間點也受競爭環(huán)境的很大影響?！?/span>或許還有人會問，SCLC易復(fù)發(fā)、預(yù)后差，是一類非常容易看到生存結(jié)果的瘤種，為何不設(shè)計OS單終點，而要設(shè)計PFS和OS雙終點，增加成功的難度？畢竟，OS是評估抗腫瘤藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，PFS雖是常見的替代終點，但不一定能轉(zhuǎn)化為OS獲益，因為疾病進(jìn)展后續(xù)治療可能會減少最初的獲益程度。在部分生存期較長的瘤種，憑借PFS加速獲批的案例比比皆是，尚且面對不少爭議；對于SCLC而言，設(shè)計PFS和OS雙終點的考量何在？篇幅所限，本文暫不展開介紹，希望日后有機(jī)會再來嘮一嘮雙終點設(shè)計的利與弊。前瞻性研究充滿著挑戰(zhàn)，充滿著機(jī)遇，也同樣存在有很多風(fēng)險。在一定程度上，很多東西無法提前預(yù)測，很多經(jīng)驗也就是從這些失敗的案例中積累，然后不斷的改良統(tǒng)計設(shè)計/分析的方法，并不斷的去適應(yīng)、去應(yīng)對各種各樣未遇到的狀況，從而盡可能提高試驗成功的概率。
藥物臨床試驗的信息量猶如冰川，大部分人所了解的只有冰山一角。這也提示我們，對于臨床研究的解讀絕不能僅限于某一個點，而在于信息披露的全面、公開、透明，臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義的綜合分析。文章的最后，讓我們共同期待吧！期待阿得貝利單抗和斯魯利單抗一線治療ES-SCLC研究更多詳情的公布，為漫長而崎嶇的小細(xì)胞肺癌新藥開發(fā)道路增添更多的證據(jù)，為患者帶來更多生命的希望。
文章來源：醫(yī)藥魔方Med
