2021年的合成生物學(xué)資本市場，除了依舊亮眼的資本“收割”成績使產(chǎn)業(yè)人士繼續(xù)血脈噴張，幾家頭部合成生物學(xué)企業(yè)在2021下半年的股價動蕩，也著實令人心潮起伏，腎上腺素飆升。
首先是在8月份，Zymergen（NYSE:ZY）因核心產(chǎn)品“暴雷”導(dǎo)致的股價下跌。美東時間8月3日，Zymergen對外宣布，公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO Josh Hoffman辭去CEO及董事職位，暫由Jay Flatley接任。另外，由于公司對核心產(chǎn)品Hyaline的短期市場機(jī)會進(jìn)行評估，評估結(jié)果顯示該產(chǎn)品預(yù)期市場較小，所以公司近期會對Hyaline的布局做出相應(yīng)調(diào)整。此消息一出，Zymergen股價應(yīng)聲下跌——截至8月3日收盤，Zymergen股價下跌68%，市值跌至約10億美元。然而，市場的非理性動蕩并沒有停止。2個月后，美東時間10月6日，Ginkgo Bioworks（NYSE:DNA）涉嫌“左手倒右手”的“種種罪行”被一家叫做蝎子資本（Scorpion Capital）的做空機(jī)構(gòu)公“扒”于市——蝎子資本認(rèn)為，Ginkgo所有的代工收入基本都來自關(guān)聯(lián)方，而這些關(guān)聯(lián)科技企業(yè)很多均為空殼公司，由Ginkgo托管。遭做空后，Ginkgo股價較歷史最高位暴跌29.8%。但不同于Zymergen，Ginkgo很快回歸到了其原本平穩(wěn)狀態(tài)。僅僅兩天之后，Ginkgo的股價回升至$10.33，原市值水平回彈。“此次事件明顯是Scorpion Capital惡意做空，股市純屬‘非理性波動’。關(guān)于Ginkgo關(guān)聯(lián)收入這件事情，幾年前我們就知道了。這種行為對于一個新興領(lǐng)域的初創(chuàng)公司來講其實無可厚非。初期發(fā)展階段，Ginkgo需要自己‘主觀能動’地利用合成生物學(xué)技術(shù)做一些事情以向大眾證明其價值?！币晃徊痪呙漠a(chǎn)業(yè)人士告訴動脈網(wǎng)。但市場仍未消停。11月，老牌合成生物學(xué)公司Amyris在發(fā)布2021年Q3季報后，同樣經(jīng)受了股價大跌的疼痛。截至11月11日（周四）交易時段結(jié)束，Amyris的股價較11月5日（前一個周五）的14.09 美元收盤價暴跌47%。背后原因在于，Amyris在2021年Q3的收益，遠(yuǎn)不及投資者對其收入的預(yù)期。Amyris報告其產(chǎn)品整體毛利率下跌到37%，同時面臨全球供應(yīng)鏈挑戰(zhàn)。11日當(dāng)日，Amyris還宣布發(fā)行價值6億美元的高級無擔(dān)保債務(wù)。這些票據(jù)將以1.50%的年利率計付現(xiàn)金利息，在每半年支付一次。種種因素，使得Amyris的投資者擔(dān)心其第四季度（甚至以后）的銷售額也將低于預(yù)期，所以出現(xiàn)了股價大幅下跌的情況。2021年上半年，合成生物學(xué)領(lǐng)域兩家明星獨角獸企業(yè)（Zymergen、Ginkgo）相繼敲鐘上市，得到了來自資本市場的熱切關(guān)注，也間接為合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展再添猛烈“柴火”；但2021下半年合成生物學(xué)股市的幾經(jīng)震蕩，一方面有“樹大招風(fēng)”的緣由，另一方面也告誡我們對各個新興領(lǐng)域的發(fā)展在保持樂觀熱情的同時，也要兼具理性。凡事需要透過現(xiàn)象看本質(zhì)。合成生物學(xué)股市的頻頻波動是外在表象，那隱藏其中的本質(zhì)原因是什么？動脈網(wǎng)通過對合成生物學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)人士進(jìn)行多方訪談，試圖為讀者解析其中的原因所在并挖掘潛在解決方案，希望能為讀者帶來些許啟思。
股價出現(xiàn)波動，主要歸結(jié)于合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的兩方面底層難題：一是生物合成對象的“挑選難”，二是生物合成對象的“生產(chǎn)難”。背后所折射出來的，是合成生物學(xué)工業(yè)界面臨的選品難題和工藝放大難題。這兩個難題之間又緊密相關(guān)。
我們先來談?wù)勚苯佑绊懞铣缮飳W(xué)企業(yè)在資本市場表現(xiàn)情況的“生產(chǎn)難”問題。“生產(chǎn)難”，主要體現(xiàn)在合成生物學(xué)產(chǎn)品的規(guī)?；糯蟓h(huán)節(jié)。產(chǎn)業(yè)人士透露，在實驗室的小型培養(yǎng)環(huán)境中，對微生物的改造和設(shè)計一般沒有什么問題；但一旦試圖將其工業(yè)化，放大到幾百噸體量的發(fā)酵設(shè)施里去生產(chǎn)，微生物面臨的環(huán)境就異常復(fù)雜，其穩(wěn)定性也難以保證。因此，行業(yè)的大部分企業(yè)，多卡在工藝放大階段。不管在美國還是中國，真正能把合成生物學(xué)工藝從小試放大到大規(guī)模生產(chǎn)的企業(yè)很是少見。在實際情況當(dāng)中，合成生物學(xué)企業(yè)往往不是在底盤生物、模塊元件這一類被高度關(guān)注的點上卡住，反而是在一些沒有被關(guān)注、特別是涉及成本的關(guān)鍵環(huán)節(jié)上被“卡脖子”。比如產(chǎn)品怎么用最低的成本分離提純，單體做出來后，如果要做聚合物，怎么去保證從單體合成聚合物的質(zhì)量等。探究其中的原因，除了工藝開發(fā)本身確實面臨的諸多難點，最大的原因還是在于生物學(xué)家在工藝放大方面的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗不足。
大部分企業(yè)對于這一點其實深有感知。他們表示，由于生物領(lǐng)域的創(chuàng)始人大多都是從學(xué)校出來的，對做菌會比較熟悉，但缺乏工業(yè)化的相關(guān)經(jīng)驗。因此在工藝放大環(huán)節(jié)會遇到各種各樣難以解決的困難。那么，工藝放大的瓶頸問題到底如何破？有沒有一個好的解決方案？
如同我們需要時間等待果實成熟，方能感受其可口的香甜，合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展成熟，也需要更多的耐心和時間。
凱賽生物CEO劉修才博士提出一種觀點，面對合成生物學(xué)工業(yè)界的工藝放大難題，其實可以借鑒制藥界對于新藥開發(fā)的發(fā)展模式。初創(chuàng)藥企由于資源、經(jīng)驗有限，對于藥物開發(fā)漫長周期中的藥物合成、篩選、動物實驗、人體實驗和臨床評價等環(huán)節(jié)，很難具備完整的知識和經(jīng)驗。想要從最初的藥物化合物篩選堅持到新藥上市，無異于“千軍萬馬過獨木橋”——過橋者寥寥無幾。于是，很多初創(chuàng)藥企不再尋求孵化一顆新藥的完整誕生，而是將其研究成果轉(zhuǎn)讓出去，讓Big Pharma來接盤，繼續(xù)完成這個高風(fēng)險而又燒錢的長周期項目。劉修才博士認(rèn)為，合成生物學(xué)領(lǐng)域未來有可能出現(xiàn)類似的發(fā)展模式：某家初創(chuàng)企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)通過自己的方法開發(fā)出了一條高效、有價值的代謝通路，但由于該通路項目后面還要經(jīng)歷繼續(xù)發(fā)酵、純化、材料合成及改性等，需要大筆的開支并承擔(dān)極高的開發(fā)風(fēng)險。因此，這家初創(chuàng)企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)選擇不再繼續(xù)往下游推進(jìn)，而是將成果打包賣給行業(yè)的成熟公司進(jìn)行開發(fā)。成熟公司不僅具有更強(qiáng)的資金風(fēng)險承受能力，在各項資源上也更有回旋的空間。最重要的是，成熟公司在產(chǎn)品工藝放大方面的相關(guān)經(jīng)驗，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗“一紙空白”的初創(chuàng)企業(yè)。
弈柯萊生物創(chuàng)始人羅煜博士向我們提出了另外一種觀點。在與動脈網(wǎng)聊到Amyris這個合成生物學(xué)“鼻祖”企業(yè)在產(chǎn)業(yè)界發(fā)展的坎坷歷程時，羅煜博士總結(jié)了該公司失敗的部分原因。其中之一，是Amyris的“高舉高打”。“美國投資市場對于Amyris早期的投資力度非常大，Amyris也過度自信地將生物發(fā)酵可再生能源各環(huán)節(jié)研發(fā)的一切配置按最高標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，很多環(huán)節(jié)都沒有考慮到成本花費的效益最大化。隨著后來在產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)上遇到掣肘，以及政策、油價下跌等外部因素的影響，Amyris根本無力與傳統(tǒng)化工能源行業(yè)進(jìn)行競爭，最終導(dǎo)致Amyris在二級市場上的表現(xiàn)不佳?！?/span>“所以，從企業(yè)經(jīng)營的角度來講，如何控制產(chǎn)品在工藝放大環(huán)節(jié)的開發(fā)風(fēng)險與成本，需要我們從多個角度進(jìn)行考慮。”
羅煜表示，弈柯萊除發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞工廠合成生物學(xué)外，還選擇以酶為核心，采取“化學(xué)合成+生物合成”的“簡化版”合成生物學(xué)路線進(jìn)行產(chǎn)品的開發(fā)與設(shè)計：“生物合成放大的整個過程會遇到很多困難，我們會綜合各方面因素，考慮在每個環(huán)節(jié)都采取最合理的合成路線。我們認(rèn)為，并不需要將每個生物合成的步驟轉(zhuǎn)化率都優(yōu)化到100%，也不是說每個環(huán)節(jié)都要采用生物發(fā)酵的方法。最終的目的，是要實現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化，同時做到節(jié)能減碳，響應(yīng)國家關(guān)于‘碳中和’的呼吁。”路線不同，目標(biāo)一致，企業(yè)發(fā)展綠色工業(yè)的同時，需要靈活應(yīng)對實際情況中出現(xiàn)的難題。生產(chǎn)成本由多個因素構(gòu)成。如果合成生物學(xué)的技術(shù)團(tuán)隊不能從產(chǎn)品制造全過程理解這一點，就很難落地。
與工藝放大這個產(chǎn)業(yè)難題共同掐住產(chǎn)業(yè)發(fā)展“脖頸”的，是生物合成對象的“挑選難”，也即是選品問題。對于合成生物學(xué)企業(yè)來講，產(chǎn)品在后期面臨的工藝放大已經(jīng)著實艱難。如果在選品上再出了問題，企業(yè)十有八九會消失在時間的洪流之中。遺憾的是，目前合成生物學(xué)領(lǐng)域的不少初創(chuàng)企業(yè)沒有注意到這個問題。他們往往太注重自身科研成果的延伸落地，而忽略了實際市場需求。如此一來，必不可免會承擔(dān)固定選品的風(fēng)險。藍(lán)晶微生物聯(lián)合創(chuàng)始人&CEO張浩千博士介紹，消費品的生命周期是3-4年，合成生物學(xué)的新產(chǎn)品開發(fā)從頭到尾差不多需要5年時間以及大概5,000萬美金的投入。如果產(chǎn)品選錯了，比如周期性很強(qiáng)，或者是風(fēng)靡3、4年后市場就不需要的東西，損失就會很大。因此，整個創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊在創(chuàng)業(yè)之初，就需要把技術(shù)、市場還有經(jīng)濟(jì)性這三點都考慮進(jìn)去。“技術(shù)是關(guān)于技術(shù)可行性；市場是關(guān)于怎樣讓客戶接受產(chǎn)品；經(jīng)濟(jì)性是能不能賺到錢，怎么賺到錢，產(chǎn)品毛利潤如何。將這三點加以充分考慮，才能大概率保證研發(fā)出的產(chǎn)品是能成功的，否則失敗概率極大?！睆埡魄дf道。作為當(dāng)前合成生物學(xué)領(lǐng)域的核心難題之一，這個問題并沒有一個標(biāo)準(zhǔn)答案。不過，通過學(xué)習(xí)產(chǎn)業(yè)界積累的經(jīng)驗，從過往的失敗中總結(jié)教訓(xùn)，我們可以盡量降低選品失敗的概率——如何去確定一個選品的好壞？如何避免明顯錯誤的選品？動脈網(wǎng)通過訪談多位合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)人士，總結(jié)出以下三點判斷方法，供讀者參考：選品首要的一點，是考慮產(chǎn)品的市場需求。企業(yè)選擇的品類是否解決的是社會目前的剛性需求？市場需求是否足夠大、足夠穩(wěn)定？是否能在至少10年的尺度內(nèi)有一個不變量去驅(qū)動其市場需求？在未來是否有持續(xù)的市場增量等，都是初創(chuàng)企業(yè)應(yīng)該考慮的首要因素。其中，“剛性需求”四個字，最為重要。張浩千認(rèn)為，合成生物學(xué)作為一項新興技術(shù)，持續(xù)突破創(chuàng)新的關(guān)鍵，很大程度上取決于最后落地產(chǎn)品的社會效益。“合成生物學(xué)做的東西本質(zhì)上來講都屬于基因工程，對于基因工程一類的產(chǎn)品，一直以來都會受到來自法律法規(guī)、倫理道德的嚴(yán)格約束和監(jiān)管。”張浩千表示，“如果合成生物學(xué)產(chǎn)品解決的不是一個重要的問題，而僅僅是滿足一個小眾群體的非剛性需求，那么企業(yè)無疑會在產(chǎn)品的商業(yè)化過程中面臨重重阻礙。但如果合成生物學(xué)產(chǎn)品確實有解決一個大眾關(guān)心的重要問題的潛力，那么社會的包容和接受度會高很多，產(chǎn)品在商業(yè)化的過程中所面臨的阻力也會少很多?！?/span>因此，一個好的選品在市場選擇上最重要的邏輯，就是要緊緊圍繞整個社會和人民最緊急的關(guān)鍵需求，而不是著眼在一些相對小眾的市場。“我們國家政府是非常務(wù)實的，如果我們解決的是大眾的激烈矛盾所在，政策其實會有所傾斜，政府也會施以援手，幫助企業(yè)共同解決難處。”反之，如果企業(yè)只是為了商業(yè)上的回報，預(yù)期滿足的是小眾市場的需求，那么一旦在規(guī)?；a(chǎn)上遇到困境，很有可能處于孤立無援的境地。張浩千將選品的市場問題稱為產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)程中的主要阻力，將規(guī)?；a(chǎn)中遇到的技術(shù)難題稱為次要阻力?！昂芏鄷r候，大家認(rèn)為產(chǎn)品在規(guī)?；a(chǎn)中遇到的技術(shù)困境是主要阻力，但其實不是，它只是顯性的次要阻力。真正的阻力更多是關(guān)于公司在市場行進(jìn)中遇到的隱形阻力?！?/span>選品第二點需要考慮的，是從生物系統(tǒng)的角度來科學(xué)地判斷微生物是否適合生產(chǎn)相應(yīng)的產(chǎn)品。倍生生物聯(lián)合創(chuàng)始人K2博士表示，對于活性較高的一類小分子，如果只是在實驗室利用少量微生物進(jìn)行生產(chǎn)和提取，相對會比較容易；但一旦進(jìn)行工業(yè)化放大生產(chǎn)，碰到的實際困難會非常多，往往很難實現(xiàn)。因此，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊需要判斷其想要通過微生物發(fā)酵得到的物質(zhì)，是否處于或影響整個代謝通路中重要的物質(zhì)能量節(jié)點——如果是，利用微生物來進(jìn)行發(fā)酵量產(chǎn)的難度就很大。原因在于，帶有活性基團(tuán)的小分子反應(yīng)活性太強(qiáng)，極易干擾微生物的生長，會對微生物造成難以耐受的毒性；或者是過度放大某個方向的物質(zhì)流，可能令維持生命活動的必須物質(zhì)供給不足，導(dǎo)致整個代謝網(wǎng)絡(luò)的崩潰。在大規(guī)模生產(chǎn)中，單純地通過定向進(jìn)化來進(jìn)行物質(zhì)產(chǎn)量提升的難度極大，純化成本也令人難以接受。對于生物合成，K2博士認(rèn)為，像PHA這樣的聚合物會更容易實現(xiàn)量產(chǎn)。此外，一些分子量較大的多肽、蛋白質(zhì)等大分子類物質(zhì)也比較適合生物合成而非化學(xué)合成的生產(chǎn)方式?！霸谝粋€生命系統(tǒng)中，縮合物往往是作為生物的終端代謝產(chǎn)物，它會持續(xù)消耗生物活性較高的小分子，形成活性較低的縮合物，所以不會給細(xì)胞造成很大的生存壓力。我們一切的生物改造設(shè)計，都需要遵從生物自身的生命規(guī)律。”每種現(xiàn)有微生物的存在，都已經(jīng)經(jīng)過了無數(shù)代的進(jìn)化演變，自有其“喜歡”做和“不喜歡”做的事情。如果我們不顧倫理去對微生物進(jìn)行硬性改造，往往不會收獲好的結(jié)果。因此，我們得到啟示的一種思路是，在產(chǎn)品生產(chǎn)的過程中，不必追求每個步驟都利用生物合成的方式進(jìn)行，而是充分結(jié)合生物合成與化學(xué)合成的各自優(yōu)勢，讓每一個生產(chǎn)步驟都采取最合適的方式進(jìn)行。這樣既順應(yīng)了微生物的生命特性，同時又減小了生物合成產(chǎn)品生產(chǎn)的難度。近期我國科學(xué)界獲得的重大突破——人工合成淀粉，便是在整個合成步驟中充分結(jié)合了化學(xué)催化與生物催化的各自優(yōu)勢，最終取得了重大顛覆性的成果。雖然該技術(shù)成果落地到產(chǎn)品仍有待優(yōu)化的進(jìn)步空間，但不失為一個優(yōu)秀的學(xué)習(xí)范例。既然利用微生物“喜歡”的方式來合成目標(biāo)物質(zhì)才是可行的方式，那么如何才能快速篩選到目標(biāo)菌株？建立高通量的菌株理性設(shè)計，預(yù)計可以大幅節(jié)省從出發(fā)菌種改造到量產(chǎn)的研發(fā)時間。然而，對于生物制造企業(yè)來講，不是每個團(tuán)隊都有平臺技術(shù)能夠支撐起菌株的基因組設(shè)計和篩選。諸如倍生生物一類的公司，希望能為行業(yè)提供這樣的解決方案。“我們建立了包括數(shù)以萬計菌種的數(shù)據(jù)庫，希望結(jié)合天然菌株的代謝優(yōu)勢和模式菌的工程能力，實現(xiàn)一套跨物種菌株設(shè)計的解決方案，幫助未來的生物制造企業(yè)設(shè)計合適的出發(fā)菌株，以實現(xiàn)合適的生物合成產(chǎn)品的量產(chǎn)。”K2博士說道。其三，在確定選品之前，團(tuán)隊需要理性評估目標(biāo)產(chǎn)品利用生物合成途徑生成的難度，并與其他生成路徑進(jìn)行比較：是否利用生物合成目標(biāo)產(chǎn)品的難度相對于其他解決方案更小、成功的幾率更大？合成生物學(xué)手段是否能大幅降低最終成本，亦或是數(shù)倍提升質(zhì)量？鑒于我們對生命體各基因的功能以及基因之間的相互作用仍然不夠了解，仍然面臨許多未知的困難和風(fēng)險，合成生物學(xué)的技術(shù)手段在工業(yè)界的應(yīng)用最好落在其他技術(shù)路徑解決不好或者不能解決的事情上。以眾所周知的青蒿素為例。自問世以來，青蒿素已經(jīng)陸續(xù)挽救全世界數(shù)百萬人的生命，特別是在瘧疾橫行的非洲，青蒿素聯(lián)合療法已經(jīng)取代奎寧成了必備藥物，其發(fā)現(xiàn)者屠呦呦也榮獲諾貝爾獎。老牌合成生物學(xué)公司Amyris當(dāng)年憑借成功產(chǎn)業(yè)化青蒿素的輝煌戰(zhàn)績成功敲鐘上市，并瞬時在資本市場走向巔峰，一時風(fēng)頭無兩。然而好景不長，當(dāng)大量非洲農(nóng)民利用傳統(tǒng)種植手段生產(chǎn)出大量青蒿素，青蒿素的市場價迅速降低，生物合成青蒿素的精彩商業(yè)故事也到此終止——即使當(dāng)時研究生物合成青蒿素的科學(xué)家智囊團(tuán)竭盡全力，絞盡腦汁從合成生物學(xué)的角度將幾乎所有有助于提升產(chǎn)能的方法嘗試殆盡，仍然敗給了以鐵鍬做工具的農(nóng)民。因此，Amyris選擇生物合成青蒿素是了不起的英雄壯舉，但若只從商業(yè)角度進(jìn)行分析，卻是一次失敗的選品。選品失敗的典型案例還包括目前合成生物學(xué)龍頭Zymergen的薄膜項目以及部分消費品項目等。11月3日，Zymergen發(fā)布第三季度業(yè)績報告，因市場不及預(yù)期或無法與現(xiàn)有行業(yè)生產(chǎn)方式進(jìn)行競爭，公司決定將暫停大量薄膜項目以及部分消費品項目。
總的來說，無論是規(guī)?；a(chǎn)難題，還是在選品上面臨的挑戰(zhàn)，都是合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)在發(fā)展過程中必然需要邁過的坎坷。以上經(jīng)驗的探討，不過是從過往失敗中總結(jié)的一點教訓(xùn)，希望能對行業(yè)有些許的啟示。雖然合成生物學(xué)有望幫助人類實現(xiàn)“創(chuàng)造生命”的古老夢想，但目前該領(lǐng)域的發(fā)展仍然面臨重重挑戰(zhàn)。如何實現(xiàn) “可預(yù)測的設(shè)計”，是合成生物學(xué)的“終極目標(biāo)”。即使在科學(xué)進(jìn)步日新月異的今天，我們也不得不承認(rèn)，生命現(xiàn)象太過復(fù)雜，我們?nèi)匀粚ιw各基因的功能以及基因之間的相互作用不太了解。如何將基因到 mRNA、mRNA 到蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)到其功能、功能到代謝通路，以及所有這些與調(diào)控和信號通路聯(lián)系起來，是一個相當(dāng)難解的事情。美國斯坦福大學(xué)生物工程和化學(xué)工程教授、美國Antheia公司CEO克里斯蒂娜·斯莫爾克（Christina Smolke）曾對外公開表示：“我認(rèn)為現(xiàn)在一個很常見的誤解是，許多人認(rèn)為科學(xué)家可以很容易地設(shè)計出生命系統(tǒng)，而這通常不是事實。公眾并不總是能夠區(qū)分哪些是我們現(xiàn)在能夠做到的事情，哪些是我們還沒有實現(xiàn)的未來的發(fā)展方向，而這些未來的發(fā)展將會在多長時間之后才能實現(xiàn)。”道阻且長,行則將至。希望大家對合成生物學(xué)領(lǐng)域多一些熱情，多一份理性，多一些了解，多一些支持，再多一點耐心。
文章來源：動脈網(wǎng)
