12月20日，百濟神州發(fā)布公告稱與諾華達成合作協(xié)議，將TIGIT抗體的主要海外權(quán)益以29億美元價格授權(quán)給諾華。諾華將支付3億美元預(yù)付款，6億或7億美元的額外付款，18.95億美元監(jiān)管批準(zhǔn)和銷售里程碑付款，以及20-25%的銷售分成。
TIGIT抗體為百濟神州聯(lián)合治療的核心產(chǎn)品之一，PD-1+TIGIT已經(jīng)開展多項實體瘤臨床，覆蓋非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、食管癌、肝癌等，同時還在探索PD-1+TIGIT+化療的三聯(lián)療法。
這是百濟神州繼PD-1抗體替雷利珠單抗之后，與諾華達成的又一項重磅合作。
過去幾年來，國產(chǎn)創(chuàng)新藥陸續(xù)出海，范圍覆蓋PD-1、TIGIT、CD47等免疫檢驗點抗體，新冠中和抗體，ADC新藥，CAR-T，融合蛋白，小分子新藥等多種藥物形式。
今年1月諾華就以22億美元引進百濟神州的PD-1抗體替雷利珠單抗，首付款高達6.5億美元，總交易金額超過22億美元，在當(dāng)時同時創(chuàng)下兩個國內(nèi)最高紀(jì)錄，包括首付金額最高、單品種授權(quán)交易金額最高。此外還有榮昌生物、君實生物、加科思、中國生物制藥等多家中國生物醫(yī)藥企業(yè)通過海外授權(quán)等形式出海走向全球市場。
2020年被看成是國內(nèi)License out元年，今年更是延續(xù)去年火熱之勢，License out交易案例和金額不斷增加。據(jù)不完全統(tǒng)計，2021年共有40個國內(nèi)藥物項目以License out形式出海，其中16個項目的交易金額超過1億美元。
License out是中國創(chuàng)新藥企業(yè)成功“出海”、走向國際化的敲門磚，而在創(chuàng)新藥企紛紛加速出海腳步的過程中，也面臨著重重挑戰(zhàn)。面對競爭激烈的海外市場，國內(nèi)創(chuàng)新藥企應(yīng)當(dāng)如何加強自主研發(fā)能力，推動在全球市場的商業(yè)化，以圖在國際市場站穩(wěn)腳跟？
而為什么要“出?！?？第一是License in過了時代紅利期（集采壓縮利潤空間，成本越來越高），第二是創(chuàng)新藥內(nèi)卷倒逼企業(yè)出海尋求新的營收增長的重要機會點，“出?！庇l(fā)顯得迫切，已經(jīng)成為了創(chuàng)新藥企“不可不為”之選擇。
License in過了紅利期
新藥研發(fā)是人類發(fā)展中極具風(fēng)險和復(fù)雜度、耗時最漫長的技術(shù)研究領(lǐng)域之ー。一組數(shù)據(jù)顯示，一款創(chuàng)新藥由早期藥物發(fā)現(xiàn)至商業(yè)化推出，研發(fā)成本大約26億美元，耗時需10年以上，成功率不到十分之一。研發(fā)費用高、周期長、成功率低，一直是壓在制藥企業(yè)身上的“三座大山”。
我國醫(yī)藥工業(yè)起步較晚，研發(fā)相對滯后，加之過去的不重視，導(dǎo)致在很長一段時間里，我國制藥產(chǎn)業(yè)都處于從低端原料藥出口、到化學(xué)仿制藥擴張的漫長成長期。面對愈演愈烈的全球化競爭，以及集采和醫(yī)保目錄調(diào)整等政策壓制，行業(yè)開始將新一輪轉(zhuǎn)型破局的目光轉(zhuǎn)向生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域。
2015年以來，國家出臺了一系列鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)上市的利好政策。與此同時，港股18A章與上交所科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)先后對新興的生物科技企業(yè)敞開資本市場大門。未盈利生物科技公司紛紛赴港上市，為自身的研發(fā)和商業(yè)化帶來助力。2021年，18家未盈利生物科技公司在港交所IPO上市，累計已達46家，其中4家企業(yè)成功摘“B”，完成了商業(yè)化的華麗轉(zhuǎn)身。
在一系列利好背景下，中國創(chuàng)新藥企開啟商業(yè)化探索新路，多種創(chuàng)新模式開始涌現(xiàn)，包括License in，License out，VIC模式。
License in，又稱許可引進，是通過向產(chǎn)品授權(quán)方支付一定首付款，并約定一定金額的里程碑付款及未來的銷售提成，從而獲得產(chǎn)品在某些國家地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和銷售等商業(yè)化權(quán)益。
License in最大的特征是“快”，一方面可以幫助企業(yè)跳過新藥早期開發(fā)的漫長過程，以相對低的成本充實研發(fā)管線和加速后續(xù)上市進度。另一方面也可以推進國外先進產(chǎn)品在國內(nèi)市場的快速落地，挖掘國內(nèi)市場潛力，同時提高自身二次研發(fā)的能力，保持和國外產(chǎn)品幾乎相同的產(chǎn)品周期，節(jié)省獲批時間。
License in作為國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展中一種不錯的商業(yè)模式，受到國內(nèi)藥企爭相追捧。2021年License in交易高達130余起，交易金額也節(jié)節(jié)攀升。但隨著中國醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)步入2.0時代，license in模式正面臨挑戰(zhàn)。
首先隨著license in價格被越抬越高，引進產(chǎn)品所產(chǎn)生的利潤越來越難以覆蓋成本，利潤空間越來越小。2019年以前，國內(nèi)創(chuàng)新藥項目引進交易集中在1億美元以下，同年平均首付款大概為1500萬美元。但近三年，整體交易金額飛漲，1億美元以上交易高達17筆，占總交易數(shù)量的六成。
其次在集采背景下，國家對于缺乏創(chuàng)新力又極大消耗醫(yī)保資源的藥品，會嚴(yán)格控制其適用范圍并限制價格，進一步壓縮了利潤空間。
有行業(yè)觀點認(rèn)為，藥企選擇License in管線本質(zhì)上是“拿來主義”，由于跳過了臨床前的研發(fā)步驟直接在國內(nèi)橋接臨床，市場更愿意將其視為換一種方式的CSO，原因是這不僅缺失研發(fā)能力的兌現(xiàn)，還喪失了Biotech的核心兌現(xiàn)價值License out。
今年3月發(fā)布的科創(chuàng)板新規(guī)算是一個轉(zhuǎn)折。在科創(chuàng)板3月發(fā)布的《科創(chuàng)屬性評價指引（試行）》及4月證監(jiān)會對于《指引》所做出的最新修改中，新增“限制‘模式創(chuàng)新’企業(yè)上市”的同時，要求申請科創(chuàng)板上市的企業(yè)需同時滿足“研發(fā)投入占比”、“發(fā)明專利數(shù)量”、“營業(yè)收入標(biāo)準(zhǔn)”和“研發(fā)人員占比”等4大相關(guān)要求。
而部分藥企在2021年沖擊IPO的失利，也向行業(yè)釋放了一個信號，即中國科創(chuàng)市場對于“License in”式的跟隨式創(chuàng)新不再輕易“買單”。
國產(chǎn)創(chuàng)新藥內(nèi)卷嚴(yán)重，出海已是“箭在弦上”
盡管目前部分藥企已經(jīng)能自主研發(fā)某些創(chuàng)新產(chǎn)品，但我國正處于仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵階段，主要采取快速跟隨策略，以研發(fā)Me-too或者Me-better藥物為主，繼而會出現(xiàn)同質(zhì)化嚴(yán)重的現(xiàn)象。
比如，PD-1/PD-L1免疫藥物是這幾年新出現(xiàn)的抗癌療法，對于腫瘤患者來說是救命的新希望。自2018年6月第一款PD-1單抗歐迪沃在中國上市之后，各大藥企及國家審查機構(gòu)紛紛發(fā)力，目前國內(nèi)已有8款PD-1、4款PD-L1獲批上市。
這造成了生物藥靶點集中、高水平重復(fù)的現(xiàn)象。PD-1/PD-L1扎堆，創(chuàng)新藥的價格競爭已經(jīng)進入白熱化階段。在這個競爭已經(jīng)非常激烈的市場中，再進入PD-1市場的企業(yè)，留給他們的市場份額已經(jīng)不多了。
據(jù)西南證券統(tǒng)計，中國有85家企業(yè)在研發(fā)或合作研發(fā)PD-1產(chǎn)品，未來2到3年內(nèi)國內(nèi)PD-1產(chǎn)品數(shù)量將達到15個。此前一位專家曾表示，國內(nèi)藥企都在扎堆“創(chuàng)新”，這樣的Fast Follow或me-better放到全球，如何能與其他國家的First-in-Class同臺競技？
近年來，國家也接連出臺多項政策，從研發(fā)端、支付端等各方面強調(diào)以患者臨床需求為中心，抑制仿制藥的低水平重復(fù)及創(chuàng)新藥的同質(zhì)化競爭，倒逼企業(yè)進行藥品的創(chuàng)新和差異化，未來生物醫(yī)藥的差異化創(chuàng)新將成為主旋律。
同時，越來越多的行業(yè)人士意識到，加速全球化對當(dāng)前深陷“內(nèi)卷”的創(chuàng)新藥企業(yè)至關(guān)重要。相比同質(zhì)化競爭激烈的國內(nèi)市場，國際市場對于創(chuàng)新藥企來說無異于是一片充滿希望的藍(lán)海。數(shù)據(jù)顯示，到2024年，全球制藥市場規(guī)模達到1.64萬億美元，其中創(chuàng)新藥市場規(guī)模達到1.13萬億美元，占比達到近70%。“出?！币芽滩蝗菥彙?/span>
License in正在逐步向License out海外授權(quán)轉(zhuǎn)化。通過License out與海外藥企合作既能在研發(fā)端實現(xiàn)優(yōu)勢互補、降低新藥研發(fā)風(fēng)險，又能在銷售端借助國際大藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，使國產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國際市場，并獲得豐厚的現(xiàn)金流回報。據(jù)不完全統(tǒng)計，2021年共有40個國內(nèi)藥物項目以License out形式出海，其中16個項目的交易金額超過1億美元。
2021年中國藥企“License out”金額1億美元以上項目（來源：根據(jù)公開信息整理）
越來越多的創(chuàng)新藥企與轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的傳統(tǒng)藥企將目光投向海外，希望通過海外授權(quán)開啟國際化市場版圖。
要走得出去，還要站得穩(wěn)
本土藥企頻繁License out的背后，代表著中國新藥研發(fā)實力正逐步得到海外市場的認(rèn)可。License out的背后是中國創(chuàng)新藥生態(tài)的建立，不再只是依賴于從國外企業(yè)引入創(chuàng)新藥，更要加快創(chuàng)新技術(shù)平臺的建立及差異化開發(fā)，提高新藥開發(fā)效率，建立自己在國外的商業(yè)化團隊，開發(fā)更大的國際市場。
但不可否認(rèn)的是，出海市場難于國內(nèi)市場。
締脈生物醫(yī)藥科技中國區(qū)首席醫(yī)學(xué)官劉熠將國內(nèi)創(chuàng)新藥出海分為四個階段，一是將創(chuàng)新藥對外授權(quán)給跨國藥企做全球開發(fā)；二是臨床試驗運營國際化，比如在海外設(shè)置臨床團隊、招募患者開展國際多中心臨床試驗等；三是研發(fā)的國際化，如在海外招募研發(fā)人才，組建早期研發(fā)團隊等；最后是商業(yè)化的國際化，即自建海外商業(yè)化團隊。
那么國內(nèi)創(chuàng)新藥企要怎么樣實現(xiàn)走出去的第一步呢？
加科思新藥董事長兼首席執(zhí)行官王印祥表示，要想獲得跨國藥企認(rèn)可，首先項目要基于全新的靶點，并且有堅實的科學(xué)基礎(chǔ)，紅海競爭的靶點很難達成大額的對外授權(quán)交易；第二，所有數(shù)據(jù)要符合國際標(biāo)準(zhǔn)，專利保護完善；第三，項目在美國申報IND的進度要做到全球前三。因為即使項目很好，但全球有十幾家公司在做，基本上也沒有機會License out。在滿足這些硬指標(biāo)之后，雙方的團隊還要能夠交流。
據(jù)了解，加科思的SHP2抑制劑在去年以4500萬美元首付款、8.11億美元的里程碑付款及百分之十幾的全球市場銷售分成授權(quán)給艾伯維。這筆交易讓加科思有望獲得超過8.55億美元（折合人民幣約55億元）的License-out收入。
中國創(chuàng)新藥企業(yè)不僅要走得出去，還要站得穩(wěn)。
一位跨國藥企高管表示，海外對于臨床試驗的設(shè)計、臨床數(shù)據(jù)的處理都有自己的要求。企業(yè)要有開展全球臨床試驗的能力，藥的效果要好，臨床試驗的數(shù)據(jù)要全。
近期，一篇海外報道指出，F(xiàn)DA專家Pazduer博士在一場“生物制藥會議”上表示，新藥獲批僅靠一個國家的臨床數(shù)據(jù)是有問題的，比如只靠中國的臨床數(shù)據(jù)，這和美國在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。Pazduer博士的觀點被該報道解讀成代表了FDA未來的風(fēng)向，這意味著FDA對開展臨床試驗的要求愈發(fā)嚴(yán)格，對于中國公司來說，出海的難度系數(shù)再次提高。
上述高管也表示，能夠快速在當(dāng)?shù)亟N售團隊，融入當(dāng)?shù)厥袌?，與當(dāng)?shù)仄髽I(yè)形成戰(zhàn)略合作，這也是很重要的能力。
百濟神州攜手諾華，正是為替雷利珠單抗的全球商業(yè)化鋪好了道路。根據(jù)授權(quán)協(xié)議，在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國等地，雙方將對替雷利珠單抗進行共同開發(fā)。諾華將在過渡期后負(fù)責(zé)注冊申請，并在獲得批準(zhǔn)后開展商業(yè)化活動。
百濟神州還在海外市場布局了自己的商業(yè)化團隊。根據(jù)企業(yè)招股書，截至今年3月，百濟神州在美國的商業(yè)化團隊超過100人。
除了百濟神州，基石藥業(yè)、諾誠健華、信達生物等創(chuàng)新藥企均選擇與巨頭合作，推進旗下創(chuàng)新藥物的全球商業(yè)化進程。
“自主研發(fā)”創(chuàng)新藥注定是一條充滿荊棘的道路。通過海外授權(quán)獲得現(xiàn)金流，實現(xiàn)自身產(chǎn)品商業(yè)化，只是創(chuàng)新藥企開啟國際市場版圖的第一步?！敖璐龊！?，某種程度上命運還是掌握在合作伙伴手中。唯有培養(yǎng)自身在全球市場的商業(yè)化能力，反哺研發(fā)與運營，才是長久之策。在新一批出海的創(chuàng)新藥企當(dāng)中，積極建立自身研發(fā)隊伍和商業(yè)化隊伍，自主推動新藥研發(fā)、在全球范圍內(nèi)高效開展大規(guī)模多中心臨床試驗，進而實現(xiàn)藥品上市的企業(yè)，才能實現(xiàn)將命運牢牢掌握在自己手中。
參考資料：
1.創(chuàng)新藥“License in”模式還有未來嗎？——科經(jīng)委
2.創(chuàng)新藥出海加速：從2800萬美元到26億美元，對外授權(quán)模式跑通了！——時代周報
3.百濟神州抗體29億美元授權(quán)給諾華 中國生物醫(yī)藥出海再提速——21世紀(jì)經(jīng)濟報道
4.從“卡脖子”到“走出去”，中國創(chuàng)新藥到底行不行？
文章來源：動脈新醫(yī)藥
