隨著生物技術(shù)不斷的創(chuàng)新發(fā)展,許多創(chuàng)新性的技術(shù)經(jīng)過多年的積累和研究的深入,逐步取得重大突破,從而有望進(jìn)一步突破現(xiàn)有技術(shù)的發(fā)展障礙,實(shí)現(xiàn)技術(shù)更廣更好的應(yīng)用。本文綜合國內(nèi)外權(quán)威雜志和知名媒體對(duì)生物技術(shù)領(lǐng)域的相關(guān)報(bào)導(dǎo)和學(xué)術(shù)研究,從對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的長遠(yuǎn)影響來評(píng)定,篩選出以下十個(gè)技術(shù)方向,作為2021年的十大熱門生物技術(shù)進(jìn)行簡要介紹。繼去年美國科學(xué)家對(duì)外宣布利用活細(xì)胞制作出了全球首個(gè)“活體機(jī)器人”Xenobots,今年Xenobots又有了新的研究進(jìn)展,活體機(jī)器人可以進(jìn)行自我繁殖。11月29日,佛蒙特大學(xué)、塔弗茨大學(xué)和哈佛大學(xué)威斯研究院的研究人員在《PNAS》上發(fā)表了論文《Kinematic self-replication in reconfigurable organisms》,描述了Xenobot的自我繁衍方式。論文中指出,Xenobot是由青蛙胚胎中提取的活細(xì)胞制成的毫米大小的活體可編程有機(jī)體,其具有自我修復(fù)、移動(dòng)和生物降解能力。Xenobot的外形像“吃豆人”,它可以收集周圍環(huán)境中數(shù)百個(gè)松散的干細(xì)胞,這些干細(xì)胞會(huì)逐漸聚集在一起,形成干細(xì)胞簇,并發(fā)育成為新的機(jī)器人,然后重復(fù)此過程。研究人員希望通過此技術(shù)來解決創(chuàng)傷損傷、出生缺陷、癌癥治療和衰老等,但其面臨的倫理風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)可控性等問題制約著其發(fā)展,以防止其造成潛在的“生化危機(jī)”。AI在藥物研發(fā)中的應(yīng)用從最初的化合物篩選到抗體藥,再到癌癥疫苗、細(xì)胞治療、基因治療等領(lǐng)域,已經(jīng)成為藥物研發(fā)中十分重要的手段。各大藥企以及AI、大數(shù)據(jù)等各類公司也在加速布局,特別是AlphaFold在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面取得的巨大進(jìn)步,讓科研人員看到了AI在藥物研發(fā)應(yīng)用中的巨大潛力。利用AI來更深入的研究探索細(xì)胞內(nèi)的未知世界,也成為許多研究機(jī)構(gòu)的研究方向。11月24日,加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員,在Nature發(fā)表了題為《A multi-scale map of cell structure fusing protein images and interactions》的文章。在該項(xiàng)研究中,研究人員將顯微鏡、生物化學(xué)技術(shù)和人工智能相結(jié)合,開發(fā)了一種深層次探索細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的方法——多尺度集成細(xì)胞(Multi-Scale Integrated Cell ,MuSIC)。研究者利用MuSIC人工智能平臺(tái)查看并整合多個(gè)來源數(shù)據(jù),組裝成一個(gè)細(xì)胞模型,從而直接從細(xì)胞顯微鏡圖像中繪制細(xì)胞圖。在初步的研究中,MuSIC揭示了人類腎臟細(xì)胞系中包含的大約70種成分,其中一半是以前從未見過的。隨著該項(xiàng)技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化完善,人類細(xì)胞的深入研究將取得重大飛躍。為了實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞治療和基因治療更好的控制,從而能讓其更好的發(fā)揮治療效果和保證其安全性。近些年來,新型分子開關(guān)的研究日漸增長,技術(shù)方式也越來越多樣化。哈佛大學(xué)和麻省理工的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Biotechnology 發(fā)表的《RNA-responsive elements for eukaryotic translational control 》一文中,公布了其研究開發(fā)的新型RNA技術(shù)——eToeholds RNA分子開關(guān),該分子開關(guān)能夠阻止體內(nèi)靶標(biāo)基因表達(dá)目的蛋白,只有受到觸發(fā)mRNA分子的激活后才能表達(dá),從而控制目的蛋白的表達(dá),這一技術(shù)將有助于RNA靶向的基因治療、病毒診斷和癌癥治療等的開發(fā)。Nature Scientific Reports上發(fā)表的《Tunable control of CAR T cell activity through tetracycline mediated disruption of protein–protein interaction》一文中,描述了分裂式的可控CAR結(jié)構(gòu)——TetCAR,能夠通過與二甲胺四環(huán)素的結(jié)合來可逆地抑制程序性T細(xì)胞的活性。為了更好的控制基因治療載體表達(dá)的蛋白質(zhì)水平,費(fèi)城兒童醫(yī)院和諾華的研究人員合作公布了一種基因療法“開關(guān)”系統(tǒng)Xon。Xon是一種用特定口服小分子藥物來進(jìn)行誘導(dǎo)的“調(diào)光開關(guān)”系統(tǒng),通過將剪接調(diào)節(jié)劑與基因治療工具結(jié)合使用,可控制基因治療載體表達(dá)的蛋白質(zhì)水平,從而獲得最好的治療效果。隨著CAR-T細(xì)胞治療開始越來越多的獲得臨床應(yīng)用,在關(guān)注免疫細(xì)胞治療如何更好的應(yīng)用于實(shí)體瘤的同時(shí),“如何降低高昂的治療費(fèi)用,讓更多的患者能夠應(yīng)用”也成為關(guān)注的焦點(diǎn)。當(dāng)前進(jìn)入臨床的即用型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品也成為備受關(guān)注的方向,個(gè)別臨床研究成果也表現(xiàn)出了積極的效果。5月份,日本京都大學(xué)的研究人員報(bào)告了一種基因編輯通用型CAR iPS-T細(xì)胞療法,這種技術(shù)將CRISPR、iPSC、CAR-T三項(xiàng)技術(shù)結(jié)合,對(duì)結(jié)合了CAR的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯。一方面利用誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞而不需要從患者體內(nèi)提取細(xì)胞,另一方面用基因編輯技術(shù)避免了免疫系統(tǒng),但不損傷CAR,從而形成一種通用型免疫細(xì)胞治療技術(shù)。11月份,Affimed公司公布了其即用型NK細(xì)胞治療產(chǎn)品的I/II期臨床研究中期成果。他們的即用型NK細(xì)胞治療產(chǎn)品是由來源于臍帶血的自然殺傷細(xì)胞(cbNK cells)與雙特異性抗體AFM13預(yù)先結(jié)合,用于治療接受過多線預(yù)治療的霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示,在第一個(gè)治療周期后,接受推薦劑量治療的12名患者中,所有患者獲得客觀緩解。其中7名患者部分緩解(PR),5名患者完全緩解(CR),客觀緩解率(ORR)達(dá)到100%,CR達(dá)到42%。在安全性方面,除了5例患者在單次注射AFM13后出現(xiàn)過短暫的輸液反應(yīng),其他均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。12月份,Adicet Bio公司公布了其即用型CAR γδ-T細(xì)胞療法ADI-001的I期臨床中期結(jié)果。該產(chǎn)品為同種異體、靶向CD20的細(xì)胞治療產(chǎn)品,主要用于治療非霍奇金淋巴瘤患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示,4例可評(píng)估患者(3例接受3000萬劑量細(xì)胞治療、1例接受1億劑量細(xì)胞治療)中,3000萬劑量患者中,1例完全緩解,1例部分緩解;1億劑量患者完全緩解。整體結(jié)果顯示,客觀緩解率達(dá)到75%,完全緩解率達(dá)到50%。當(dāng)前全球關(guān)于免疫細(xì)胞治療技術(shù)的研究,多是在體外對(duì)T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞進(jìn)行改造,然后再重新輸入患者體內(nèi)用于細(xì)胞治療。近幾年,也有研究團(tuán)隊(duì)開始研究直接在患者體內(nèi)進(jìn)行CAR-T改造的技術(shù),這樣既可以突破治療實(shí)體瘤面臨的諸多限制,也有利于實(shí)現(xiàn)規(guī)?;纳a(chǎn)和應(yīng)用。Mustang Bio公司宣布與梅奧診所達(dá)成許可協(xié)議,合作開發(fā)體內(nèi)改造CAR-T細(xì)胞的新技術(shù)。該技術(shù)不需要在體外分離和擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞,而是先向患者體內(nèi)注射相關(guān)抗原促進(jìn)其體內(nèi)T細(xì)胞增殖,再將病毒的CAR(嵌合抗原受體)結(jié)構(gòu)注入患者淋巴結(jié),在患者體內(nèi)形成CAR-T細(xì)胞,可以實(shí)現(xiàn)規(guī)?;瘧?yīng)用。基因遞送系統(tǒng)作為基因和細(xì)胞治療中重要的作用元件,國內(nèi)外的研究團(tuán)隊(duì)一直在努力開發(fā)更好的基因遞送系統(tǒng),以更好的發(fā)揮相關(guān)療法的作用。CRISPR先驅(qū)張鋒及團(tuán)隊(duì)宣布開發(fā)了一種全新的mRNA遞送系統(tǒng)——SEND系統(tǒng),可以選擇性地包裹和遞送其他RNA,有望給基因療法領(lǐng)域帶來顛覆性的變革。斯坦福大學(xué)研究人員研究的新型遞送系統(tǒng)——CasMINI系統(tǒng),可以讓CRISPR系統(tǒng)更容易進(jìn)入細(xì)胞,提高其進(jìn)入細(xì)胞效率的同時(shí),能讓無法工作的CRISPR轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У腃RISPR。干細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用需要考慮到使用干細(xì)胞的高質(zhì)量和高數(shù)量,所以需要對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行大規(guī)模的擴(kuò)大培養(yǎng)來滿足臨床治療的需求。4月,法國TreeFrog公司對(duì)外公布,其基于仿生3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),開發(fā)了模擬多功能干細(xì)胞微環(huán)境的C-StemTM技術(shù),實(shí)現(xiàn)了在一周內(nèi),用10L的生物反應(yīng)器將5000萬hiPSC培育到150億,達(dá)到了原先培養(yǎng)技術(shù)的276倍,能夠同時(shí)滿足發(fā)貨數(shù)量、交貨時(shí)間、安全性和可負(fù)擔(dān)這四個(gè)方面的醫(yī)療需求。按照計(jì)劃,到了2022年,他們會(huì)在達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)后,以最高1000L的規(guī)模開動(dòng)生產(chǎn)。8月,美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Robert A.J. Signer研究組發(fā)表了揭示影響造血干細(xì)胞體外擴(kuò)大培養(yǎng)障礙的文章。文章發(fā)現(xiàn),通過在體外培養(yǎng)造血干細(xì)胞的過程中添加抑制蛋白合成的物質(zhì),能夠調(diào)配蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的平衡,從而為體外大規(guī)模培養(yǎng)造血干細(xì)胞提供了可能。蛋白降解技術(shù)是藥物研發(fā)的一個(gè)新興的熱門方向,主要是利用細(xì)胞自身的蛋白質(zhì)破壞機(jī)制來從細(xì)胞中去除特定致癌蛋白,使許多原來已知靶點(diǎn)的不可成藥,即耐藥性問題有望得到解決,當(dāng)前研究最多的是PROTAC技術(shù)。除了PROTAC技術(shù)以外,已公開的技術(shù)還有LYTAC、AUTAC、ATTEC等,用以不斷完善蛋白降解技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。美國制藥公司Dialectic Therapeutics公司宣布,其專有的新型抗凋亡蛋白靶向降解技術(shù)(APTaD)構(gòu)建的第一代化合物DT2216,已經(jīng)完成1期臨床試驗(yàn)首例患者給藥,用于治療復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。該藥是Dialectic Therapeutics公司與佛羅里達(dá)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)共同開發(fā)。除此之外,還有研究機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)出通過外部因子的接入來介導(dǎo)蛋白降解的方式。4月22日,美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院設(shè)計(jì)出一種用于治療阿爾茨海默病的藥物靶向“伴侶介導(dǎo)的自噬系統(tǒng)”,在這個(gè)系統(tǒng)中,蛋白質(zhì)通過與分子伴侶結(jié)合,被輸送到溶酶體內(nèi)降解。隨著再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,利用組織再生技術(shù)來治療各類先天性組織缺陷病在醫(yī)學(xué)研究和臨床治療中越來越廣泛。10月,美國FDA批準(zhǔn)了一種新型的一次性工程化人胸腺組織療法Rethymic上市,用于治療小兒先天性無胸腺癥。小兒先天性無胸腺癥是一種罕見病,患兒天生沒有胸腺,對(duì)抗感染能力有嚴(yán)重影響,往往年齡超不過兩歲。Rethymic是由從供體獲取的同種異體胸腺組織制備,不需要供體-受體匹配,在經(jīng)過處理和培養(yǎng)后,移植到患兒體內(nèi),幫助重建免疫力。近些年,光遺傳學(xué)在視覺、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方面已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展,許多科研人員也開始將它應(yīng)用在其他領(lǐng)域疾病的治療。在免疫細(xì)胞治療受到廣泛關(guān)注的今天,將光遺傳學(xué)技術(shù)與免疫細(xì)胞治療技術(shù)結(jié)合,實(shí)現(xiàn)兩者的優(yōu)化組合成為許多研究團(tuán)隊(duì)的研究方向。10月25日,美國德州農(nóng)工大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)與麻省大學(xué)醫(yī)團(tuán)隊(duì)合作,在 Nature Nanotechnology 在線發(fā)表了題為:Nano-optogenetic engineering of CAR T cells for precision immunotherapy with enhanced safety 的文章。文章公布了一項(xiàng)新的研究成果,基于納米光遺傳學(xué)技術(shù)的光控嵌合抗原受體(LiCAR)T細(xì)胞,文章中指出通過對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行改造,將CAR的功能區(qū)拆分成兩個(gè)模塊,在兩個(gè)模塊上分別裝上燕麥來源的光控組件,將用特殊熒光納米材料做成的上轉(zhuǎn)換納米顆粒和LiCAR-T細(xì)胞分別注射到腫瘤部位,通過外部紅外光照射來激活LiCAR-T細(xì)胞的功能,在沒有紅外光照射的情況下LiCAR-T細(xì)胞不被激活,從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)CAR-T細(xì)胞治療的體外實(shí)時(shí)精準(zhǔn)控制,有效的減少各種毒副作用對(duì)治療效果的影響。
文章來源:火石創(chuàng)造