近期，百濟神州在A股科創(chuàng)板上市，成為全球首個在美股、港股、A股——全球三大主要股票交易市場股票流通的企業(yè)，然而在創(chuàng)紀錄的同時，卻尷尬破發(fā)，隨后，生物醫(yī)藥企業(yè)進入美國制裁名單的消息更加令醫(yī)藥投資者膽寒，藥明生物盤中下跌最高幅度近25%，創(chuàng)該股上市以來最大跌幅，雖然后來被證實美國制裁與中國制藥企業(yè)無關(guān)，卻開啟了醫(yī)藥股中最堅挺的CRO板塊的下跌模式，大家關(guān)于中國創(chuàng)新藥未來的認識又陷入迷茫。
百濟神州破發(fā)，成為壓倒創(chuàng)新藥超高估值的最后一根稻草
百濟神州堪稱中國制藥領(lǐng)域里的一朵奇葩，其誕生即自帶光環(huán)，首個中國大陸出身的美國科學院院士、北生所所長王曉東和華爾街知名投資人、創(chuàng)建了知名CRO公司保諾科技的歐雷強作為創(chuàng)始人，成立伊始即敢于挺進當年跨國制藥巨頭競爭火熱的靶點——PARP和RAF，一路創(chuàng)下多項中國藥企紀錄：首家在納斯達克上市的中國生物科技公司，在美國首個上市中國創(chuàng)新藥，首個股票在美股、港股、A股流通的企業(yè)。
除自研外，百濟神州大力拓展license-in，首款商業(yè)化產(chǎn)品來自新基（現(xiàn)BMS），2017年與新基（現(xiàn)BMS）達成合作，獲得了新基的商業(yè)團隊及在中國的商業(yè)化產(chǎn)品維達莎（注射用阿扎胞苷，2018年在中國上市）、瑞復(fù)美（來那度胺，2013年在中國上市）和Abraxane（白蛋白結(jié)合型紫杉醇，2008年在中國上市）。
還有一點不同于其他國內(nèi)藥企的地方在于百濟神州股權(quán)較為分散，沒有控股股東和實際控制人，第一大股東為安進（Amgen）持股比例為20.19%，任何單一股東所持股權(quán)或表決權(quán)均未超過 30%，且直接持有公司 5%以上股份的主要股東之間不存在一致行動關(guān)系，因此，公司任何單一股 東均無法控制股東大會或?qū)蓶|大會決議產(chǎn)生決定性影響。
從創(chuàng)始人、股東結(jié)構(gòu)、上市歷程到產(chǎn)品管線設(shè)計，百濟神州一直走的是典型跨國制藥企業(yè)（MNC）的路子，也是最被寄予希望成為中國首個MNC的制藥企業(yè)，百濟神州在產(chǎn)品管線上也給力的表現(xiàn)出自己深孚眾望，除首款在美國上市的中國原創(chuàng)新藥外，其license-out同樣屢屢打破中國紀錄，2021年初以總價22億美元、預(yù)付6.5億美元將PD-1單抗替雷利珠單抗部分海外權(quán)益出售給了諾華，總價和預(yù)付款均創(chuàng)中國創(chuàng)新藥出海紀錄，12月20日，又以總價近29億美元將TIGIT抑制劑ociperlimab部分海外權(quán)益出售給了諾華，將license-out總價桂冠搶了回來，而替雷利珠單抗預(yù)付款6.5億美元或許將在很長一段時間成為國內(nèi)藥企license-out的天花板。
百濟神州的優(yōu)秀讓其當之無愧的扛起中國Biopharma的大旗，最直接的體現(xiàn)就是股價，當中國醫(yī)藥一哥恒瑞在年初從頂峰跌落的時候，人們認為純粹的創(chuàng)新藥企業(yè)才是中國藥企的希望所在，百濟神州依舊堅挺甚至迎難而上，而7月license-in的代表再鼎醫(yī)藥、云頂新耀開始下坡時，百濟神州依舊不為所動，因為不僅有l(wèi)icense-in，自研也足夠優(yōu)秀。而科創(chuàng)板上市破發(fā)終究讓人們對中國創(chuàng)新藥信念產(chǎn)生了根本性的動搖，隨后因美國制裁風波而引發(fā)的動蕩更是險些將信念摧毀，開啟了醫(yī)藥板塊中最堅挺的CXO集體下行。
供求關(guān)系轉(zhuǎn)換才是醫(yī)藥股的真相
時間拉回2015年，彼時百濟神州尚未登陸資本市場，國內(nèi)創(chuàng)新藥（即使是me-too）稀缺，臨床普遍造假，注冊審評堆積，仿制藥高價且質(zhì)量堪憂，國家整體轉(zhuǎn)型而醫(yī)藥積重難返，然后，“722慘案”藥監(jiān)局主動拉開了中國醫(yī)藥研發(fā)的遮羞布。
供求關(guān)系不僅僅是醫(yī)藥企業(yè)和患者、醫(yī)療機構(gòu)，還有政府和醫(yī)藥行業(yè)。政府不僅手握藥品上市這一出口，還是藥品的最大買方。當市場上仿制藥極度的供大于求且質(zhì)量參差不齊的時候，政府選擇了出手是再正常不過的事情，繼而后續(xù)研發(fā)端推出如《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》、《化學藥品注冊分類改革工作方案》、動態(tài)飛行檢查、藥品上市許可持有人制度、新《藥品注冊管理辦法》等一系列接軌國際標準的政策，市場端開啟國家集中采購、國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄、兩票制等措施擠出中間環(huán)節(jié)水分。
而近期無論是《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》還是上市尺度改變均是切斷me-worse的幻想，降低me-too的期望，以引導創(chuàng)新藥走出舒適區(qū)，向不確定性和風險更高的first-in-class和me-better進軍，而license-in方面，跨國藥企和傳統(tǒng)藥企已經(jīng)群狼環(huán)伺，鼓勵VIC就變成了奢望。
資本市場中，資本間同樣存在供求關(guān)系的變化。隨著近幾年的一系列政策變化，一級市場日趨火熱，融資金額屢創(chuàng)新高，優(yōu)質(zhì)一點的企業(yè)原來需要求著融資，變成資金迫切入局。二級市場中，部分早期投資創(chuàng)新藥企的資本需要套現(xiàn)離場，而新進資本卻需要股價要合適一點。造成一二級市場幾乎倒掛，破發(fā)成了無可避免的事。
醫(yī)藥投資，尤其是創(chuàng)新藥投資，對專業(yè)知識要求極高，而中國散戶又占比非常大，同時很多機構(gòu)的人員雖然履歷漂亮但并不一定適用，造成了資金大部分時間不是等風來，而是在追風，就像時下中藥股大漲，并不一定就真的是因為其處于價值低谷或未來前景無限，而是醫(yī)藥資金無他途可去。國家鼓勵的中藥創(chuàng)新應(yīng)該是與科學相結(jié)合，而非將玄學進行到底，獲得諾貝爾獎的青蒿素本質(zhì)是化藥，中藥僅提供了線索，想以中藥之玄對壘全球新藥，無異于用方天畫戟挑戰(zhàn)AK47，那畫面很是清奇。
數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方
人才供給方面，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)核心人員大多來自本土或海外跨國藥企，習慣了MNC大開大合的me-too手法，但初創(chuàng)企業(yè)又缺乏跨國藥企的底蘊，在追逐速度時，難以潛心從源頭再出發(fā)，畢竟很多時候，賺錢多少與做的事情重要、正確與否并非正相關(guān)。
中國創(chuàng)新藥的未來
當前，創(chuàng)新藥企業(yè)的稀缺屬性早已不復(fù)存在，無論是較為成熟的小分子、單抗，還是新興的mRNA、siRNA、ADC、單抗、雙抗、基因編輯、細胞療法、外泌體等，每當一個重磅效果的藥物出世，行業(yè)的模仿創(chuàng)新能力總是能迅速使其成為紅海，任何賽道只能火熱一時，將創(chuàng)新藥的科技屬性體現(xiàn)的淋漓盡致。
因此，歐美日等藥監(jiān)機構(gòu)為促進創(chuàng)新藥開發(fā)企業(yè)合理利用資源，在注冊審批上對于同機制藥物都是鼓勵第一批，限制第二批。第一批可以享受快速通道、加速審批、附條件上市等優(yōu)渥待遇，甚至很多僅憑借1期臨床數(shù)據(jù)即被批準上市，但第二批則如沒有適應(yīng)癥的變化，大多需要頭對頭，以證明其優(yōu)效性。
創(chuàng)新藥是極度依賴源頭創(chuàng)新又分秒必爭的高風險行業(yè)，以生物藥的PD-1單抗和小分子的KRAS G12C抑制劑為例。本庶佑很幸運與小野制藥合作開發(fā)出首個PD-1單抗——納武單抗，后來又獲得了BMS的鼎力支持，然而在市場上依舊敗于默沙東帕博利珠單抗。KRAS G12C抑制劑的開創(chuàng)者Kevan Shokat則選擇了自創(chuàng)公司，雖然后期傍上了強生，但在進度上被安進和Mirati反超已無可挽回。
因KRAS G12C抑制劑，Mirati股價從2017年最低點的2.7美元到2020年末上漲近百倍，而在安進靠1期臨床試驗結(jié)果提交上市申請后又開啟下跌模式，當前股價距股價2020年末的最高點幾近腰斬，但市值仍近80億美元。作為同樣無產(chǎn)品上市的創(chuàng)新藥企業(yè)，vTv Therapeutics則凄慘的多，股價從初上市的14美元一路跌到當前的1.02美元，市值僅剩9184萬美元，為了開展1型糖尿病治療藥物TTP399的 3期臨床試驗，將裁員69%以節(jié)省支出。相比而言，國內(nèi)企業(yè)則幸運得多，很難想象當前有哪個國產(chǎn)創(chuàng)新藥會為了3期臨床試驗的費用發(fā)愁。
國家對國產(chǎn)創(chuàng)新藥的支持從早期投資的政府引導基金到各種獎勵政策再到支付端的醫(yī)保、市場準入都給足了機會，只是積弱多年的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，即使經(jīng)歷一路雞血，也無法在短短數(shù)年內(nèi)完美滑過歐美幾十年趟下的坎?；貧w價值、估值兩極分化或許同樣是未來中國創(chuàng)新藥企業(yè)不得不面對的現(xiàn)實，僅靠人們對創(chuàng)新藥的熱情，很難成為推高企業(yè)估值的理由，回歸理性不可避免。
資本市場，沒有時間的朋友，單一個創(chuàng)新藥更是一個充滿不確定性的周期性產(chǎn)品，因為資金、政策、情緒而炒起來的行情終有退潮的一天。真正的創(chuàng)新意味著真正的高風險，也意味著潛在的高回報，眼前的開拓藥業(yè)、信達生物或許只是一個開頭。中國已成長起來的人才資源、日趨完善政策制度以及愈發(fā)良性的創(chuàng)新環(huán)境和意識為這個行業(yè)提供了無限的可能，估值合理又有一定稀缺屬性的創(chuàng)新藥企業(yè)依舊會受到資金的追捧，例如12月30日在港股上市的國內(nèi)小核酸藥第一股圣諾醫(yī)藥，發(fā)行價65.9港元，不足50億港元的市值和積淀已久的項目儲備顯然令其具備上升潛力。
總之，技術(shù)只是手段，切實的療效和安全性才是藥物立身之本，專利則是護身之劍，透徹的研究疾病臨床需求、靶點的潛在機制、藥物的優(yōu)化機會或許是未來創(chuàng)新藥企業(yè)尋找自身方向的必經(jīng)之路，從擁擠的賽道中散開，尋找自身創(chuàng)新機會，無論是first-in-class、best-in-class還是first-in-disease，能夠擁有全球視野、不心存僥幸的進行創(chuàng)新藥開發(fā)，未來才有機會。
文章來源：醫(yī)藥魔方
