在PET-CT對腫瘤診斷的革新之后，核藥產(chǎn)業(yè)在近幾年迎來了自己的新一波風(fēng)潮。這次的風(fēng)潮在Lutathera、177Lu-PSMA-617（下文簡稱617）等產(chǎn)品的帶領(lǐng)下，以RDC（Radionuclide Drug Conjugates，放射性核素偶聯(lián)藥物）為中心，讓核藥開始向治療傾斜。
諾華斥資60億美元打造的核藥布局，只這兩款產(chǎn)品就值回了票價。Lutathera已經(jīng)是年銷售4億美元的核心產(chǎn)品；617則取得了優(yōu)異的臨床結(jié)果，并已經(jīng)在2021年9月向美國FDA申報上市。這兩款產(chǎn)品指向的RDC賽道，也已經(jīng)在國外炙手可熱，不僅涌現(xiàn)出Telix這樣的優(yōu)秀初創(chuàng)企業(yè)，還讓ITM這種放射性同位素巨頭重資布局。
在這里，我們希望通過拆解RDC產(chǎn)業(yè)，尤其是Lutathera和617的多維度信息，解答RDC賽道熱到發(fā)燙的原因，并類比國內(nèi)的情況，分析我國的核藥產(chǎn)業(yè)是否也到了相同的爆發(fā)點。
RDC爆發(fā)的序曲，年銷4億美元的Lutathera
在精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢下，核藥也開始向精準(zhǔn)靶向的方向靠攏。
有些物理方式或組織吸收的特異性可以實現(xiàn)部分的精準(zhǔn)靶向，比如甲狀腺癌及其轉(zhuǎn)移灶會特異性吸收碘，因此可以通過I-131進(jìn)行治療；或是通過微創(chuàng)的方式置入釔-90微球，形成放射栓塞治療。但這些靶向作用并不具備大范圍推廣的可能性，只能應(yīng)用于特定的應(yīng)用場景。
近幾年，隨著具有靶向定位作用的配體在臨床上廣泛應(yīng)用（如ADC、PDC、SMDC），這些配體與放射性螯合物之間的結(jié)合也形成了一個新賽道——RDC。
RDC藥物可以根據(jù)配體類型的不同，劃分為抗體靶向的核素抗體偶聯(lián)藥物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC）、基于小分子（包括多肽）的核素偶聯(lián)藥物等。
在藥物結(jié)構(gòu)上，與ADC、SMDC等類似，RDC主要由介導(dǎo)靶向定位作用的抗體或小分子（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素，radioisotope）構(gòu)成。
RDC與其他偶聯(lián)藥物之間最大的差異是藥物載荷。RDC的載荷不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的放射性核素，可以啟到顯像或治療的不同功能，部分核素甚至兼?zhèn)鋬煞N能力；由于放射性核素不需要與細(xì)胞直接接觸，RDC的Linker在起效過程中不需要斷裂，這進(jìn)一步提高了RDC藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和安全性。
Lu-177是目前RDC最常用的核素，產(chǎn)生β粒子射線，并且有著近一周的半衰期，尤其適合小體積的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的清除；Ac-225是近兩年逐漸步入臨床的新同位素選擇，產(chǎn)生α粒子射線，有著10天的半衰期。相較于β射線，α射線的粒子質(zhì)量更大，穿透性更弱但殺傷能力更強。因此如果配體的靶向能力足夠優(yōu)秀，那么α射線可以實現(xiàn)更高強度的治療效果且對正常組織的影響范圍更小。
治療用途的RDC目前只有諾華的Lutathera(177Lu-dotatate) 在美國、歐盟等地區(qū)獲批上市，用于接受奧曲汀治療進(jìn)展后，且過表達(dá)生長抑素受體的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
在臨床研究中，Lutathera在與現(xiàn)有治療方案奧曲汀的對比中表現(xiàn)除了顯著的療效提升：Lutathera與30mg奧曲汀聯(lián)用，對比60mg奧曲汀，低肝臟腫瘤負(fù)擔(dān)組中位PFS達(dá)到了28.35個月vs 11.04個月；高肝臟腫瘤負(fù)擔(dān)組更是達(dá)到了中位PFS 19.38個月vs 5.52個月。
因此2017年10月，Lutathera率先獲得歐盟批準(zhǔn)；緊接著在2018年1月，又獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。
Lutathera開始兩年的銷售額增長非常迅猛，在獲批的第一年（2018）就實現(xiàn)了1.67億美元的營收，第二年（2019年）就增長到了4.41億美元，但是隨后便停留在頂峰。
造成這種情況的原因主要有兩方面：
一方面，Lutathera獲批適應(yīng)癥的市場空間原本就有限。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在歐美地區(qū)的發(fā)病率約為2.5-5/10萬人，由此計算歐美地區(qū)每年新發(fā)病例約在10000-20000人，其中胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占2/3，按照每位患者55600美元的治療價格，估算Lutathera的歐美市場空間約在3.7億美元-7.4億美元之間。按此數(shù)據(jù)計算，Lutathera在歐美地區(qū)的患者滲透率其實已經(jīng)較高。
另一方面，核藥的臨床使用需要有相關(guān)資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)，還要考慮生產(chǎn)運輸?shù)闹芷趩栴}。這限制了Lutathera進(jìn)行大面積的產(chǎn)品推廣。如果有能力提供治療的醫(yī)療機構(gòu)收診患者已經(jīng)飽和，Lutathera的銷量就會進(jìn)入瓶頸狀態(tài)，并且很難依靠諾華自己的努力突破瓶頸。
但無論如何，Lutathera作為第一款治療用途的PDC，在營收能力上開了個好頭，也為后續(xù)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用鋪平了道路。
突破最難靶點的617
在Lutathera之后，如今最令人期待的RDC產(chǎn)品當(dāng)屬177Lu-PSMA-617。2017年諾華斥資21億美元通過收購Endocyte將其收入囊中。
617的放射性同位素同樣選擇了Lu-177，配體則使用了靶向PSMA的小分子。2021年6月，諾華披露了617 Ⅲ期VISION研究的結(jié)果：在二線PSMA陽性的mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌）患者中，617+最佳標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）對比SOC，中位OS達(dá)到了15.3個月vs 11.3個月，將患者的死亡風(fēng)險降低了38%；rPFS（放射影像學(xué)無進(jìn)展生存期）更是達(dá)到了8.7個月vs3.4個月；并且617+SOC組的PR/CR達(dá)到了29.8%，SOC組僅有1.7%的PR。
這一臨床結(jié)果的披露一下引起了全球范圍內(nèi)的關(guān)注。617目前為止的成功重點體現(xiàn)在三方面。
1.臨床數(shù)據(jù)足夠優(yōu)秀
目前在mCRPC的治療中，臨床表現(xiàn)最好的方案是PARP抑制劑奧拉帕利。2020年5月奧拉帕利獲批二線mCRPC適應(yīng)癥時，使用的PROfound研究數(shù)據(jù)顯示，奧拉帕利單藥，對比恩雜魯胺，或阿比特龍+潑尼松，在A組BRCA1/2或ATM突變患者中，實現(xiàn)了19.1個月vs14.7個月的OS和7.4個月vs3.6個月的mPFS。
對比以上數(shù)據(jù)可以看出，617目前披露的療效數(shù)據(jù)在mPFS上比奧拉帕利略勝一籌，OS不相上下；安全性數(shù)據(jù)基本沒差別，甚至不良反應(yīng)發(fā)生率略低。
因此首先在臨床療效上，617的臨床效果完全可以與最佳治療一戰(zhàn)，甚至略占上風(fēng)。
2.切入臨床未滿足需求，市場空間巨大：
即便奧拉帕利作為單藥口服藥，在患者依從性上有一定優(yōu)勢，在未來仍長期占據(jù)現(xiàn)有的患者群體，奧拉帕利目前也只能覆蓋HRR突變的mCRPC患者，只占總體患者的約15%-30%。
PARP抑制劑近兩年也在嘗試延伸到一線非HRR突變的患者群體中，但是從2022年2月奧拉帕利和尼拉帕利公布的中期結(jié)果上看，奧拉帕利對非HRR突變患者確實有一定療效，但是遠(yuǎn)不及HRR突變的患者群體；而尼拉帕利直接表示，在非HRR突變的患者中未能達(dá)到預(yù)設(shè)的復(fù)合終點。
因此占總數(shù)70%以上的非HRR突變的mCRPC患者仍然缺乏有效的臨床解決方案。617覆蓋的PSMA陽性患者占到mCRPC患者的約80%，可以極大的補全PARP抑制劑治療獲益較差的患者。而且未來還有機會晉升一線治療，將市場空間進(jìn)一步放大。
3.突破PSMA靶點的失敗魔咒
PSMA是前列腺癌中的重要分子靶標(biāo)，在近20年來得到了廣泛的研究。在診斷層面上，PSMA PET-CT已經(jīng)展現(xiàn)了自己的優(yōu)越之處，能夠更準(zhǔn)確的檢測出轉(zhuǎn)移灶，從而改變患者的治療方案。
在前列腺癌這個男性第二大癌種中，PSMA的重要性使其自然成為了各大藥企研發(fā)的重點。然而目前為止基于PSMA靶點的藥物發(fā)展并不順利：APVO414由于免疫原性而被終止研發(fā)；AMG160療效有限；P-PSMA-101因為安全性問題曾一度被叫停。臨床研究的不順暢成了籠罩在PSMA靶點上的一團陰影。
617的出現(xiàn)第一次打破了PSMA的失敗魔咒，不僅為患者帶來了希望，也讓投身PSMA靶點研發(fā)的各大藥企看到了成功的機會。
Theranostic Pairs：RDC未來的大方向
除了先頭藥物的榜樣效應(yīng)外，RDC結(jié)構(gòu)上的特性，使得其能夠完成診斷和治療的閉環(huán)。
由于放射性同位素既有診斷用途，也有治療用途，所以可以通過連接不同的螯合物和同位素，在同一配體的基礎(chǔ)上構(gòu)建診斷產(chǎn)品和治療產(chǎn)品。連接F-18、Ga-68等構(gòu)成診斷產(chǎn)品，而連接Lu-177、Ac-225等就構(gòu)成治療產(chǎn)品。這種使用同一配體的診斷治療組合被稱為Theranostic Pairs，診療配對。
這種診療配對的好處在于，由于使用了同樣的配體，診斷產(chǎn)品能夠精準(zhǔn)靶向的位置，治療產(chǎn)品可以實現(xiàn)幾乎完全一致的靶向作用，最大程度上實現(xiàn)精準(zhǔn)的伴隨診斷；同時“一配體兩用”還能大幅節(jié)約產(chǎn)品研發(fā)的成本，最大化利用資源。
這種診療配對正成為國外RDC企業(yè)中的一股風(fēng)潮，諸如ITM、TELIX、CLARITY等公司都在自己的管線構(gòu)成中采取了這種策略。
這些全球的RDC熱門企業(yè)，我們此前大多已經(jīng)完成了覆蓋，可在核藥專題中查看。
我國的核藥產(chǎn)業(yè)是否已經(jīng)到了起風(fēng)的時候？
自1956年我國的放射性同位素研發(fā)起步以來，醫(yī)用同位素的發(fā)展就一直是同位素產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要主題之一。上世紀(jì)60年代中期，醫(yī)用同位素實現(xiàn)了部分的國產(chǎn)化，并就此誕生了第一批放射性藥品企業(yè)。
到如今，在臨床診斷環(huán)節(jié)使用的放射性同位素如F-18、Ga-68已經(jīng)基本實現(xiàn)國內(nèi)生產(chǎn)。同時由于這個產(chǎn)業(yè)在生產(chǎn)、運輸、監(jiān)管、臨床應(yīng)用等多方位的高要求，國內(nèi)的核藥資源持續(xù)向頭部集中，并形成了以中國同幅、東誠藥業(yè)為主的雙寡頭格局，二者合計約占中國核藥市場的80%。
然而現(xiàn)階段，中國的核醫(yī)學(xué)科建設(shè)和醫(yī)用同位素的生產(chǎn)還面臨比較明顯的滯后。
同位素國產(chǎn)化的問題在三類同位素中均有體現(xiàn)：
①通過反應(yīng)堆輻照生產(chǎn)的堆照同位素國產(chǎn)比例較低。國內(nèi)主要有5座研究堆可用于醫(yī)用同位素的生產(chǎn)和制備，但實際只有2座堆可以實現(xiàn)批量化生產(chǎn)。有生產(chǎn)潛力的商用堆則尚未開展醫(yī)用同位素生產(chǎn)。生產(chǎn)能力的不足導(dǎo)致國產(chǎn)的I-131、Sr-89僅滿足國內(nèi)20%的需求，Lu-177僅滿足國內(nèi)5%的需求，堆照醫(yī)用同位素大幅依賴進(jìn)口。
②加速器輻照的同位素基本可以滿足大中城市的供應(yīng)，如F-18。但是使用的加速器大部分依賴進(jìn)口，尚未實現(xiàn)國產(chǎn)化。
③其余的部分同位素，如鍶-90、釔-90完全依賴進(jìn)口。
醫(yī)用同位素的國產(chǎn)化進(jìn)程，任重而道遠(yuǎn)。
核醫(yī)學(xué)科建設(shè)方面，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會發(fā)布的《2020年全國核醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀普查結(jié)果簡報》，截至2019年底，全國從事核醫(yī)學(xué)專業(yè)相關(guān)工作的科（室）1148個。我國2019年共有三級醫(yī)院2749家，只有968家設(shè)有核醫(yī)學(xué)相關(guān)科室，占比僅約35.2%；二級醫(yī)院9687家，只有118家設(shè)有核醫(yī)學(xué)相關(guān)科室。2019年，全國有770個核醫(yī)學(xué)科開展核素治療工作，但核素治療病床僅有2544張，
這一系列數(shù)據(jù)都說明，如果未來核醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)要覆蓋更多有需求的患者，我國的醫(yī)用同位素發(fā)展和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的建設(shè)必須加快腳步跟上。
應(yīng)對于當(dāng)下的情況，國家多部委在2021年5月聯(lián)合印發(fā)了《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃》 ，其中不僅提到了多種常用醫(yī)用同位素的工程化技術(shù)研究，而且提出要實現(xiàn)三級綜合醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科全覆蓋（2021-2025年），并持續(xù)推廣核醫(yī)學(xué)科建設(shè)，在全國范圍內(nèi)實現(xiàn)“一縣一科”。（2026-2035年）。
政策方面給核藥提供了充足的發(fā)展空間，并且也為未來核藥產(chǎn)品的臨床應(yīng)用解決了后顧之憂。
國內(nèi)除了中國同幅和東誠藥業(yè)兩家巨頭企業(yè)之外，近幾年國內(nèi)也涌現(xiàn)出了大量研發(fā)型的企業(yè)，尤其集中在核藥產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)階段。其中有些已經(jīng)填補了我國在核藥上的部分空白，如遠(yuǎn)大醫(yī)藥引進(jìn)的90釔微球；一些創(chuàng)新企業(yè)也已經(jīng)開始切入RDC領(lǐng)域，向全球創(chuàng)新發(fā)起沖擊。
但是產(chǎn)業(yè)上游存在的國產(chǎn)化能力不足的問題仍未得到解決，如果多數(shù)醫(yī)用同位素的生產(chǎn)設(shè)備仍需要從國外進(jìn)口，未來可能會成為卡脖子的難題。目前醫(yī)用同位素生產(chǎn)技術(shù)的研發(fā)主要依賴國家原子能機構(gòu)，民營企業(yè)目前的參與度還比較低?？紤]到當(dāng)前標(biāo)的的稀缺性，未來這一領(lǐng)域有機會形成一個新的賽道。
按照5-10年的研發(fā)周期，近兩年切入的企業(yè)剛好與《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃》設(shè)定的發(fā)展時期一致，有望在政策的光環(huán)下與國內(nèi)的核藥環(huán)境一同發(fā)展，吃到第一波紅利。
此時不搏，更待何時？
文章來源：動脈新醫(yī)藥
