全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液中國正式上市！開啟高達(dá)標(biāo)、安全控糖時(shí)代

3月5日，諾和諾德為其基礎(chǔ)胰島素/GLP-1RA注射液諾和益^?（德谷胰島素利拉魯肽注射液）舉辦了中國上市會。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任王衛(wèi)慶教授、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任母義明教授、諾和諾德全球高級副總裁兼大中國區(qū)總裁周霞萍、諾和諾德大中國區(qū)醫(yī)藥和質(zhì)量部企業(yè)副總裁張克洲參加了會議，回顧了諾和益^?開發(fā)背景和臨床意義，分享了中國2型糖尿病綜合管理的最新理念、趨勢和創(chuàng)新方向。

糖尿病是21世紀(jì)增長最快的全球突發(fā)衛(wèi)生事件之一。中國成人糖尿病的患病率為12.8%[1]，患者總數(shù)約有1.4億人[2]，約占全球糖尿病患者的26%[3]，位居全球各國之首，但總體血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）率僅為16.5%[2]。單用口服降糖藥治療的患者達(dá)標(biāo)率約35%[4]，基礎(chǔ)胰島素治療后的患者達(dá)標(biāo)率約40%[5]。此外，現(xiàn)有糖尿病治療方案還存在一些問題，例如可能帶來低血糖風(fēng)險(xiǎn)和導(dǎo)致體重增加等。

諾和益^?是全球首個(gè)、中國唯一獲批的基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液，適用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者（T2DM），在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上聯(lián)合其他口服降糖藥物，改善血糖控制，達(dá)標(biāo)率高達(dá)89.9%[6]。諾和益^?注射裝置為3 mL預(yù)填充筆，每日注射1次，不受進(jìn)餐時(shí)間影響，可在一天中任意時(shí)間注射（最好每天同一時(shí)間）。諾和益^?融合了德谷胰島素和利拉魯肽雙組分的優(yōu)勢，機(jī)制互補(bǔ)，靶向調(diào)節(jié)，各自獨(dú)立發(fā)揮降糖作用，直擊T2DM發(fā)病機(jī)制本源，為糖尿病的臨床綜合管理提供了新武器。

糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率是糖尿病臨床治療的金標(biāo)準(zhǔn)。過往對糖尿病的治療也主要是關(guān)注血糖控制，在達(dá)到控糖目標(biāo)的同時(shí)減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。近年來，隨著對2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識逐漸深入，大家在關(guān)注血糖控制的同時(shí)，也關(guān)注胰島β細(xì)胞功能障礙及胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的重要性，意識到糖尿病的治療需放眼全局，從發(fā)病機(jī)制深層次精準(zhǔn)“打擊”糖尿病。

基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液也是基于這樣的治療理念應(yīng)運(yùn)而生?；A(chǔ)胰島素作為外源性的胰島素補(bǔ)充，可以快速強(qiáng)效降低血糖；GLP-1RA可以模擬天然GLP-1來激活GLP-1R，間接促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。不過，胰島素的降糖效力強(qiáng)大，但伴有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)會帶來胰島素抵抗和體重增加的問題，而GLP-1RA的降糖效力僅次于胰島素，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，可以增強(qiáng)胰島素敏感性，并且同時(shí)具有減重、心血管和腎臟獲益。二者聯(lián)合使用可以實(shí)現(xiàn)多靶調(diào)節(jié)，而且作用機(jī)制互補(bǔ)，比如在實(shí)現(xiàn)同等降糖效力的情況下減少胰島素用量，可謂是相得益彰。既往也已經(jīng)有研究證明兩種藥物聯(lián)用可以增強(qiáng)療效，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低和體重獲益。

與兩種成分分開注射、聯(lián)合使用不同，諾和益^?（德谷胰島素利拉魯肽）每日1次皮下注射，每劑量單位含1單位德谷胰島素和0.036 mg利拉魯肽，帶來了更加有效、安全、簡便的創(chuàng)新糖尿病管理方式。不過從藥物開發(fā)角度，德谷胰島素利拉魯肽并不是兩種組分的簡單混合，在制劑技術(shù)上有較高的難度和創(chuàng)新性。

諾和諾德大中國區(qū)醫(yī)藥和質(zhì)量部企業(yè)副總裁張克洲介紹稱：“在諾和益^?中，德谷胰島素和利拉魯肽兩種藥物組分維持各自可溶、穩(wěn)定的多聚體結(jié)構(gòu)，德谷胰島素為雙六聚體，利拉魯肽為七聚體，互不影響。皮下注射后，德谷胰島素和利拉魯肽發(fā)揮各自的延長作用機(jī)制：德谷胰島素自我聚合為多六聚體長鏈并與白蛋白可逆性結(jié)合，利拉魯肽維持七聚體結(jié)構(gòu)并與白蛋白可逆性結(jié)合（不易被DPP4降解），從而保證其長效作用，可以用作一天一次注射。兩種藥物的組合需要在特定的條件下確保組分穩(wěn)定并且能夠發(fā)揮各自的作用，需要基于大量研究才能確定制劑的配比，因此開發(fā)難度較高?！?/span>

諾和益^?中國注冊臨床研究的牽頭專家，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任王衛(wèi)慶教授表示：“作為全球首個(gè)、中國唯一獲批的基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液，諾和益^?融合了德谷胰島素和利拉魯肽雙組分的優(yōu)勢，機(jī)制互補(bǔ)，靶向調(diào)節(jié)，各自獨(dú)立發(fā)揮降糖作用[7-8]，直擊T2DM發(fā)病機(jī)制本源，同時(shí)改善胰島素抵抗和β細(xì)胞障礙。諾和益^?是較符合中國T2DM患者治療需求的新型藥物，期待為2型糖尿病患者管理打開一個(gè)高達(dá)標(biāo)的全新局面，優(yōu)化糖尿病治療決策?！?/span>

全球循證：高效降糖，安全達(dá)標(biāo)

DUAL系列研究是評估德谷胰島素利拉魯肽在T2DM患者中的療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，DUAL Ⅰ-Ⅴ、DUAL Ⅶ及DUALⅨ研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)均是HbA1c降幅。研究結(jié)果顯示，無論是從未接受過胰島素治療的患者，還是在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化治療的患者，德谷胰島素利拉魯肽的降糖療效均優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素或利拉魯肽，顯著降低HbA1c水平，HbA1c控制達(dá)標(biāo)率高達(dá)89.9%，顯著改善空腹和餐后血糖控制[6]。

尤其在DUAL Ⅵ研究中，應(yīng)用德谷胰島素利拉魯肽注射液每周1次劑量調(diào)整組，治療32周其終點(diǎn)HbA1c平均降幅達(dá)2.0%，HbA1c<7%的控制達(dá)標(biāo)患者比例高達(dá)89.9%，HbA1c<7%且無低血糖患者比例高達(dá)85.7%。這不僅證實(shí)了諾和益^?治療的高達(dá)標(biāo)率，同時(shí)也證實(shí)其高達(dá)標(biāo)不以低血糖為代價(jià)，實(shí)現(xiàn)安全達(dá)標(biāo)。

此外，中國III期隨機(jī)研究DUAL I也證實(shí)，對于口服降糖藥物治療血糖控制不佳的中國2型糖尿病患者，德谷胰島素利拉魯肽注射液可以有效降低HbA1c，同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，患者體重增加更少，每日胰島素注射劑量更少，與全球3期研究結(jié)果一致。真實(shí)世界研究（RWE）也進(jìn)一步在實(shí)踐中驗(yàn)證了其確切的有效性和良好安全性。

諾和益^?中國注冊臨床研究的牽頭專家，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任母義明教授表示，“諾和益^?的兩個(gè)組分獨(dú)立互補(bǔ)，發(fā)揮協(xié)同的降糖療效。血糖達(dá)標(biāo)的患者比例突破性地達(dá)到89.9% ，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）高達(dá)90% 。并且，單組分治療時(shí)常見的副作用可以相互抵減，提高血糖管控效果的同時(shí)，減少胰島素治療對低血糖和體重的不良影響[8-11]。由此可見，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療1+1>2，能夠綜合發(fā)揮增效減“副”的臨床效果?！?/span>

中國同創(chuàng)，創(chuàng)新加速

血糖管理強(qiáng)調(diào)個(gè)體化、階梯化。2021年美國糖尿病學(xué)會最新制定的糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)中提出，T2DM患者當(dāng)二甲雙胍單藥治療血糖不達(dá)標(biāo)或 HbA1c 超過個(gè)體化目標(biāo)值 1.5%~ 2.0%時(shí)，應(yīng)早期開展聯(lián)合治療，根據(jù)藥物特性和患者因素，可選擇包括GLP-1RA和基礎(chǔ)胰島素在內(nèi)的注射類藥物。若選擇基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA 治療時(shí)，可考慮使用固定比例的復(fù)方制劑[12]。

德谷胰島素利拉魯肽作為全球首個(gè)上市的基礎(chǔ)胰島素 GLP-1RA 的注射液，早在2014年9月就獲歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)；2016年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)，2021年10月正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。不過，德谷胰島素利拉魯肽注射液在中國已經(jīng)被寫入《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》，諾和益^?在商業(yè)化上市后無疑會進(jìn)一步豐富醫(yī)生和患者的治療選擇。

諾和諾德在中國擁有全面的糖尿病治療產(chǎn)品線，同時(shí)也在加速創(chuàng)新產(chǎn)品在中國落地的步伐，去年4月在中國剛剛獲批了GLP-1周制劑諾和泰^?（司美格魯肽注射液），距離首次獲得FDA批準(zhǔn)時(shí)差縮短至3年多；全球首個(gè)GLP-1口服制劑產(chǎn)品Rybelsus計(jì)劃2022年在中國遞交新藥上市申請。全球第一款胰島素周制劑Icodec（半衰期為196小時(shí)）作為中國同創(chuàng)（China Essentials）在中國落地的第一個(gè)項(xiàng)目于2020年8月在中國提交III期申請，目前已順利開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將與全球同步提交新藥上市申請。

張克洲先生還介紹，“在立足糖尿病領(lǐng)域的同時(shí)，依托‘中國同創(chuàng)’項(xiàng)目，諾和諾德還將進(jìn)軍更多疾病領(lǐng)域。多個(gè)臨床試驗(yàn)申請也已獲得批準(zhǔn)，覆蓋糖尿病、肥胖癥、血友病、生長障礙、非酒精性脂肪性肝炎、阿爾茨海默病、心血管疾病、慢性腎病及其他慢性疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域，目前在準(zhǔn)備或正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。”

諾和諾德全球高級副總裁兼大中國區(qū)總裁周霞萍表示：“諾和諾德秉承百年初心，創(chuàng)新不止步。諾和益^?是全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素GLP-1受體激動劑注射液，它的上市是諾和諾德在糖尿病治療領(lǐng)域的又一次突破性創(chuàng)新，彰顯了我們對中國醫(yī)生和2型糖尿病患者的承諾。未來，我們創(chuàng)新與合作的步伐會越來越快，惠及更多中國糖尿病患者，幫助他們實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)防、早診、早治、有效控制，全力踐行改變中國糖尿病和其他嚴(yán)重慢性疾病的承諾，助力‘健康中國2030’規(guī)劃綱要中目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)?！?/span>

文章來源：醫(yī)藥魔方