今年年初，賽諾菲與AI制藥企業(yè)Exscientia達(dá)成了近400億元的合作。實(shí)際上，AI制藥的熱度已然高漲了一段時(shí)間：在過去的2013 年到2018 年，全球出現(xiàn)了約300筆類似這樣的交易。
交易背后，是被一個(gè)天文數(shù)字籠罩著尋找新藥的科學(xué)家們：開發(fā)一種新藥的成本約為26億美元。花費(fèi)巨大的背后，是長達(dá)十幾年的慢慢上市路，在這期間高達(dá)90%的候選藥物最終因安全性和有效性等問題而被放棄。
制藥公司相信解決方案就在眼前，尋找新技術(shù)的輔助，寄希望于AI帶來一個(gè)更快、更便宜、更有效的藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)代。
而AI制藥這股熱潮，國內(nèi)藥企也在追趕：去年12月，恒瑞醫(yī)藥與法國Iktos達(dá)成AI新藥研發(fā)合作，加速小分子藥物的發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化；今年1月，復(fù)星醫(yī)藥與英矽智能（Insilico Medicine）達(dá)成合作協(xié)議，共同推進(jìn)多個(gè)靶點(diǎn)的AI藥物研發(fā)。
生物醫(yī)藥領(lǐng)域里的錢，似乎又找到了一個(gè)新的突破口，瘋狂地涌了進(jìn)來。
所謂的AI制藥，本質(zhì)上指的是機(jī)器通過學(xué)習(xí)和挖掘數(shù)據(jù)，總結(jié)歸納規(guī)律以優(yōu)化藥物研發(fā)環(huán)節(jié)。
AI在醫(yī)療領(lǐng)域從來不缺少造勢，它常被宣傳為顛覆醫(yī)藥研發(fā)的破局神器。最早是在提高診斷速度和手術(shù)精確度方面攪出過不少水花，雖然這么多年，真正的顛覆性神話并未發(fā)生，但隨著谷歌AlphaFold2在蛋白質(zhì)折疊上的勝利，AI在制藥行業(yè)重拾造神的可能。
神話還在路上，但近兩年國內(nèi)的資本已經(jīng)它捧上神壇。砸錢砸錢砸錢，直接堆高了整個(gè)賽道的成長空間。問題也隨之而來，這些公司講著算法和算力的故事而被熱錢環(huán)繞。
但現(xiàn)在資本的泡沫有了出清的跡象，AI制藥到了自證技術(shù)實(shí)力的過渡期。作為創(chuàng)新藥的命運(yùn)共同體，驗(yàn)證技術(shù)硬不硬，研發(fā)結(jié)果是最有力的回答。因此此前這些原本是由計(jì)算機(jī)、生物信息專業(yè)人才攢出來的AI醫(yī)療公司，如今也開始大規(guī)模地招醫(yī)學(xué)和臨床人才。
如果說此前AI制藥公司還能茍一茍，做一家基于AI的“CRO服務(wù)”企業(yè)，如今走到了難以回避的轉(zhuǎn)型節(jié)點(diǎn)——能否成為一家有著“數(shù)字化平臺”的biotech公司。搞計(jì)算機(jī)的如今也要和藥物機(jī)理打交道，研發(fā)數(shù)字化的這幾年，都發(fā)生了什么？
-01-
圈外人的狂歡
AI制藥領(lǐng)域的轉(zhuǎn)折點(diǎn)在2020年。
一方面疫情“黑天鵝”的攪局，眾望所歸的醫(yī)療領(lǐng)域被推到最前面，人們對于新技術(shù)在醫(yī)療上的應(yīng)用需求變得急迫。另一方面，二級市場AI制藥標(biāo)的也都趕在了這一年上市，這一年有六家AI藥物研發(fā)企業(yè)包括Schr?dinger（薛定諤）、Relay Therapeutics、Lantern Pharma等，其中最火的薛定諤的市值在那時(shí)達(dá)到40億美元。
據(jù)斯坦福大學(xué)發(fā)布《人工智能指數(shù)》報(bào)告顯示，2020年投資于AI藥物研發(fā)領(lǐng)域公司和項(xiàng)目的資金增至138億美元，超過上一年同期的4.5倍以上。
國內(nèi)稍顯冷清，盡管沒有企業(yè)上市，但一級市場迎來了融資大熱潮。這一年也被稱為中國AI制藥的元年，該領(lǐng)域投融資額高達(dá)30億元，同比增長近7倍。其中有代表性的像晶泰科技，以晶型預(yù)測起家，于去年8月完成了4億美元D輪融資，投后估值超130億人民幣。
除了晶泰，一大批新公司如雨后春筍般涌現(xiàn)。它們大多都是在2018年前后誕生，即便剛成立才一兩年，融資規(guī)模都超過了億元級別，這個(gè)融資進(jìn)度讓很多biotech都羨煞不已。
但值得一提的是，這波狂熱，其實(shí)是圈外人推起來的。“國內(nèi)AI制藥這一波創(chuàng)業(yè)浪潮，主要是由TMT基金主導(dǎo)的。”一位業(yè)內(nèi)人士這樣說道。而正因如此，也為日后AI制藥的發(fā)展埋下了一些矛盾的伏筆。
△國內(nèi)布局AI制藥領(lǐng)域的投資機(jī)構(gòu)
圖片來源：億歐
的確，AI制藥的崛起伴隨的是人工智能技術(shù)的迭代——從機(jī)器學(xué)習(xí)算法和深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)到自然語言處理模型。而谷歌DeepMind研發(fā)的AlphaGo、AlphaZero、AlphaFold1和AlphaFold2，特別是AlphaFold2 算法直接引爆了整個(gè)行業(yè)，猛然向一直以來平靜的水面投下巨石。
AlphaFold2解決了生物學(xué)界50年的難題，從蛋白質(zhì)空間預(yù)測上推動(dòng)了大分子藥藥物的一大波躍進(jìn)。一個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的門外漢，直接給制藥巨頭一記重拳。
它們把地盤拱手讓給了科技公司，當(dāng)制藥公司猶豫不決時(shí)，“Alphabet（谷歌的母公司）突然闖入并在它們的后院建立了營地。”哈佛計(jì)算生物學(xué)研究員 Mohammed AlQuraishi 在一篇博文中寫道。
而它的野心不止如此，去年11月，Alphabet在英國成立了一家名為Isomorphic Labs的AI藥物公司。DeepMind 的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官將擔(dān)任該公司的臨時(shí)首席執(zhí)行官，利用AlphaFold2加速藥物發(fā)現(xiàn)也成了水到渠成的事。
如果說開發(fā)AlphaFold是一次 “試水”，那么Isomorphic Labs的成立，則意味著谷歌正式下場、貼身肉搏，在AI制藥領(lǐng)域開疆拓境。
一個(gè)明顯的趨勢是，在谷歌的周圍擠滿了 “非制藥”科技巨頭，比如微軟、甲骨文、英偉達(dá)、亞馬遜以及中國的騰訊、百度、字節(jié)跳動(dòng)和華為等。它們憑借著算力和算法的優(yōu)勢，以半個(gè)專家的姿態(tài)躬身入局。
其中NVIDIA推出的Clara Discovery，通過GPU加速藥物發(fā)現(xiàn)，吸引了以Schrodinger為代表的頭部AI藥物發(fā)現(xiàn)公司。另一個(gè)典型的例子來自Moderna，它利用亞馬遜的 AWS 云平臺加快其藥物開發(fā)過程，在短短 40 天內(nèi)成功研發(fā)出癌癥疫苗。
國內(nèi)的BAT巨頭，也開始高薪挖醫(yī)藥和算法的交叉型人才，華為就藥物研發(fā)算法工程師的崗位，開出了最高超百萬的年薪。騰訊和百度甚至分別成立旗下AI制藥公司——云深智藥和百圖生科。
鑒于不少制藥巨頭本就有AI藥物研發(fā)部門，自此，AI制藥的三大主力版圖逐漸清晰，包括AI制藥初創(chuàng)企業(yè)、科技巨頭和制藥巨頭。與此同時(shí)，2021年國內(nèi)該領(lǐng)域熱度繼續(xù)攀升，投融資規(guī)模再創(chuàng)新高，超過80億元。
在biotech融資日漸趨冷之下，有著“增值焦慮”的資金們，紛紛都在找新的承載。
-02-
回到創(chuàng)新藥的本質(zhì)
炒作歸炒作，但AI制藥終究要面對一個(gè)問題：對于藥物早期研發(fā)，到底能幫什么忙？
首先可以肯定的是，AI是可以幫助識別藥物靶點(diǎn)，從數(shù)據(jù)庫中找到匹配的分子，提出化學(xué)修飾建議，設(shè)計(jì)與合成化合物，預(yù)測ADME-T（藥物代謝）性質(zhì)和理化性質(zhì)。其中關(guān)注較多集中在分子生成、分子活性以及ADME-T性質(zhì)預(yù)測。
舉個(gè)例子，在化合物篩選環(huán)節(jié)，MIT的研究人員訓(xùn)練了一個(gè)能夠預(yù)測具有抗菌活性的分子的深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，幾天內(nèi)篩選超過1億個(gè)化合物，按照模型的預(yù)測分?jǐn)?shù)將化合物排名，最終確定了8種新的抗生素。
根據(jù)一份藥物研發(fā)的AI報(bào)告，理想情況下，AI可以將公司的藥物發(fā)現(xiàn)成本降低高達(dá)70%。
△AI 技術(shù)在制藥流程中的應(yīng)用場景
圖片來源：健康界
此前的融資熱浪中，“算法為王”的故事頗受投資者歡迎，AI的概念一拋，資金聞著味道就來了。多位采訪嘉賓都表示，涌進(jìn)來的熱錢很大一部分源自TMT基金。
一位曾尋求過標(biāo)的該類基金的投資人難掩興奮，在他看來，投資AI技術(shù)和互聯(lián)網(wǎng)本就是他們的老本行，AI制藥是一個(gè)難得的機(jī)會(huì)，借此切入萬億規(guī)模的醫(yī)藥市場。而翻看過去兩年的融資記錄，不少初創(chuàng)企業(yè)的天使輪或pre-A輪的融資額達(dá)到億元的規(guī)模，有的企業(yè)在不到一年的時(shí)間里完成兩次融資。
△部分AI制藥公司融資情況
圖片來源：億歐
如果AI和制藥各處天平的兩端，此時(shí)估值的邏輯還傾向于AI這一側(cè)。大家更多地在講算法和算力，階段性成果多停留在“我有一個(gè)AI藥物研發(fā)平臺”，融資總是不難的。
“國內(nèi)這些創(chuàng)業(yè)公司錢也沒少拿，幾年過去了，也沒看見什么成果。其實(shí)想驗(yàn)證一個(gè)算法不需要花很多年，可以先做細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)。為什么大家都不去做這種驗(yàn)證，只是在講自己的算法更厲害?！币晃煌顿Y人說出了自己的疑惑。
“說是搞制藥，但至少一半的創(chuàng)始人都是AI出身，并且有好幾個(gè)創(chuàng)始人都是MIT出身?！?/span>一位業(yè)內(nèi)人士觀察到，好像只要認(rèn)準(zhǔn)了MIT總不會(huì)錯(cuò)的。不少基因是AI的公司，其融資估值遠(yuǎn)高于創(chuàng)始人為醫(yī)藥背景的企業(yè)。
但一些變化已經(jīng)悄然發(fā)生。
首先是國內(nèi)行業(yè)獨(dú)角獸晶泰科技的上市一波三折。去年下半年，有媒體報(bào)道，晶泰科技赴美上市遇阻轉(zhuǎn)向港交所。它去年據(jù)報(bào)道可能還完成了一輪融資。
另一面，作為第一家計(jì)算藥物研發(fā)的上市公司，薛定諤已從2020年年末的60億美元市值，驟降到如今的20億美元左右，市值縮水三分之二。除了薛定諤，最近兩年上市的13家AI制藥公司（截至今年3月1日），股價(jià)跌幅最大的已經(jīng)超過90%，最小的也有30%。
這兩大風(fēng)向標(biāo)的變動(dòng)，也漸漸在一級市場泛起漣漪。有投資人已經(jīng)不再看新冒頭的企業(yè)，坦言出現(xiàn)了“審美疲勞”——技術(shù)和應(yīng)用出現(xiàn)同質(zhì)化趨勢，“除非你的管線有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展?！?/span>
這直指AI制藥企業(yè)的重新定位：AI是加成，本質(zhì)應(yīng)該是一家創(chuàng)新藥企業(yè)。
“AI制藥的本質(zhì)還是制藥，誰能夠做出新藥來，誰的技術(shù)就是ok的。這也是現(xiàn)在唯一的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和（投資）邏輯?！逼脚_的技術(shù)是否過硬，現(xiàn)在需要用成果說話了。這個(gè)成果可以是合作管線，也可以是自研管線的研發(fā)推進(jìn)。
實(shí)際上，這也承載了AI制藥企業(yè)的主要商業(yè)模式：一種是提供軟件平臺服務(wù)為主的SaaS供應(yīng)商，最為典型的就是薛定諤；一種是為藥物研發(fā)公司提供外包服務(wù)的AI-CRO模式，共同推進(jìn)管線的開發(fā)；一種是研發(fā)內(nèi)部管線的biotech。
針對后面兩種，“那么它自己就是一家創(chuàng)新藥企業(yè)，對它的價(jià)值判斷就按照創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)，AI頂多會(huì)有一個(gè)加分項(xiàng)，內(nèi)核還會(huì)是一個(gè)個(gè)管線”。浙工大智能制藥研究院院長段宏亮表示。
因此，現(xiàn)在最新的故事開始強(qiáng)調(diào)“自研+合作”的新藥研發(fā)。
“所有人都在講我要做新藥，中國這些biotech公司都沒做出什么好的新藥，你一個(gè)做AI的也要做新藥。到時(shí)候拿不出好的成果，也拿不到融資，泡沫會(huì)擠得更快?！币晃煌顿Y人這樣說道。
△AI制藥公司與藥企合作披露數(shù)量
圖片來源：億歐
實(shí)際上，由CADD（計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)）起家的薛定諤早在上市前，就轉(zhuǎn)變思路開啟新藥研發(fā)業(yè)務(wù)。目前，它計(jì)劃在2022年向FDA提交三份新藥申請。
如果只靠著此前的軟件服務(wù)，其營收的天花板幾乎固定，維持在幾千萬美元的水平，而增加了新藥研發(fā)業(yè)務(wù)后提高了天花板——通過外部合作，一般能獲得首付款甚至里程碑付款等。根據(jù)2021年的財(cái)報(bào)，薛定諤在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的收入預(yù)計(jì)2200萬美元至3200萬美元。
“軟件賣得再貴，也不像office有千萬甚至上億的用戶。即使全世界200個(gè)藥廠都用你的軟件，一年服務(wù)費(fèi)50萬美元，也就1億美元。但軟件的維護(hù)成本也是非常高的。所以專業(yè)軟件的市場不大，利潤也不大”。一位業(yè)內(nèi)人士表示，這個(gè)行業(yè)賣軟件的公司基本就是維持公司的生存。
實(shí)際上，相比于合作開發(fā)藥物，自研管線的階段性成果鮮有進(jìn)展。除了薛定諤，2020年英國的AI制藥企業(yè)Exscientia開發(fā)的臨床前候選化合物進(jìn)入到臨床階段。另外，Insilico Medicine利用AI發(fā)現(xiàn)新機(jī)制特發(fā)性肺纖維化藥物，在不久前已展開 I 期人體實(shí)驗(yàn)。
一家企業(yè)的創(chuàng)始人曾透露：“天使投資人和第一輪投資人希望我們做藥，但是第二輪投資人最開始建議我們做服務(wù)?！?/span>后者如此提議的原因是，如果按照CRO公司的收入算估值，那么估值相對較高。
“這是很好的商業(yè)思路，但靠賣服務(wù)賺錢需要大量的人?！彼又f，比如招聘100個(gè)碩士、20個(gè)博士，就要不停地接單子做，十幾年前還有工程師紅利，現(xiàn)在人力成本也變高了。
另外AI新藥研發(fā)技術(shù)還不成熟，需要提供優(yōu)質(zhì)的創(chuàng)造性服務(wù)才有一定的成功率，服務(wù)成本很高，很難有利潤?！癆I制藥的出路還是對新藥研發(fā)產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)，落地為醫(yī)藥產(chǎn)品服務(wù)患者?！?/span>
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AI的“快”和制藥的“慢”：一場漸進(jìn)的變革
段宏亮參加過不少行業(yè)會(huì)議和論壇，他看到大部分創(chuàng)始人都是30多歲的年輕人，一個(gè)50多歲的人坐在上面會(huì)顯得有點(diǎn)格格不入。這和制藥行業(yè)幾乎每家公司的CEO都是50歲以上，都是有經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家的景象完全相反。
這也是這個(gè)行業(yè)擰巴的地方，其中一個(gè)重要原因是背后TMT基金的投資風(fēng)格。它們沿襲了互聯(lián)網(wǎng)思維——砸錢快速迭代，投年輕人干這件事最合適。
帶著自己鮮明的風(fēng)格， TMT基金在AI制藥領(lǐng)域跑馬圈地?！跋扔觅Y金把你堆成頭部，很直接很‘暴力’，缺技術(shù)買技術(shù)，缺團(tuán)隊(duì)買團(tuán)隊(duì)?！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)人士解釋，共享單車就是一個(gè)很好的證明，它們能在幾個(gè)月內(nèi)砸錢燒出頭部選手，但是反觀醫(yī)藥，幾個(gè)月化合物可能都沒合成出來。
可以說，AI制藥兼具了快和慢的兩個(gè)面向。一面是互聯(lián)網(wǎng)唯快不破，一面是制藥行業(yè)的十年磨一劍?！皟煞N思維的碰撞非常激烈，現(xiàn)在AI制藥試圖去找一個(gè)平衡點(diǎn)?！?/span>
而這種平衡的矛盾已經(jīng)顯現(xiàn)在科技巨頭的跨界上，有業(yè)內(nèi)人士透露，一家國內(nèi)較大的互聯(lián)網(wǎng)公司，其合作項(xiàng)目方的業(yè)務(wù)反饋不太好?！八惴芰κ呛軓?qiáng)的，但是AI和制藥，中間的鴻溝很大?！?/span>
“對于它們來說，立項(xiàng)三個(gè)月之內(nèi)就想看到成果，半年就要有milestone（里程碑）”。如果這個(gè)AI制藥相關(guān)的部門不能證明自己，一年后可能就解散了。
實(shí)際上，AI制藥領(lǐng)域的天才剛剛亮，但在他們看來，這一天已經(jīng)過去了。之所以有這樣的認(rèn)知差距，主要在于這本來就不是其主營業(yè)務(wù)，無法為了AI制藥一個(gè)部門，破壞公司部門孵化的節(jié)奏和效率?！鞍蠢碚f，它們該對標(biāo)谷歌DeepMind這樣的企業(yè)，做有情懷的事情?！?/span>
AI在其他領(lǐng)域帶去的大變革，比如金融、制造、企業(yè)安全等領(lǐng)域，并沒有發(fā)生在制藥領(lǐng)域，至少目前還沒有看到。究其根本，是因?yàn)閿?shù)據(jù)和算法同質(zhì)化嚴(yán)重?？梢哉f，技術(shù)壁壘大同小異。
目前行業(yè)內(nèi)使用的算法和數(shù)據(jù)多是公開的，使用的公開數(shù)據(jù)主要來自PubChem、ChEMBL等。就算擁有專利，也阻止不了類似的算法產(chǎn)生類似的模型。
數(shù)據(jù)數(shù)量少，數(shù)據(jù)質(zhì)量也無法保證?！叭绻蛔屑?xì)檢查數(shù)據(jù)、規(guī)范化數(shù)據(jù)，也不過是‘垃圾進(jìn)，垃圾出’， 最后得到的結(jié)果也是自欺欺人?！倍罅績?yōu)質(zhì)的數(shù)據(jù)是封閉的，掌握在藥企自己手里，它們不會(huì)輕易分享，也存在產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題。
算的結(jié)果不準(zhǔn)，也是很多藥企不想買單的原因?！霸瓉硌邪l(fā)藥物要花1000萬，你說能幫我省下500萬，但你也無法保證真的能省?！?/span>
為了彌補(bǔ)數(shù)量上的不足，有些AI制藥企業(yè)自己做干濕試驗(yàn)結(jié)合、積累數(shù)據(jù)。此前大多數(shù)的AI制藥企業(yè)，其實(shí)并沒有做濕試驗(yàn)的能力，因?yàn)樗鼪]有相關(guān)設(shè)備，有的就是電腦和服務(wù)器。
一位業(yè)內(nèi)人士最近感嘆，以前常?？吹紸I制藥企業(yè)們高調(diào)宣傳融資，宣傳稿滿天飛，現(xiàn)在融到錢后也都在慢慢修煉內(nèi)功了。當(dāng)浮躁退去，AI制藥也終將回歸做藥的本質(zhì)，它也將和創(chuàng)新藥一榮俱榮、一損俱損。
整個(gè)創(chuàng)新藥領(lǐng)域低垂的果實(shí)“幾乎被采摘殆盡”， 很典型的就是大家都扎堆在熱門靶點(diǎn)如PD-1。人類累計(jì)發(fā)現(xiàn)的新藥不過1000多個(gè)，分布在幾百個(gè)靶點(diǎn)上。新藥研發(fā)常有 “坐得十年冷板凳”，很多時(shí)候依賴的是研究人員的靈感和運(yùn)氣。
AI這樣的技術(shù)闖入，有望改變這一點(diǎn)，AlphaFold2就是一個(gè)例證——不再盯著低垂的果實(shí)，而是摘得高處的果實(shí)。
但放眼全球，AI制藥領(lǐng)域都處在較早期發(fā)展的階段，國內(nèi)更是如此。預(yù)期一場未知的大變革還有點(diǎn)早，不如期待漸進(jìn)式的進(jìn)步和驚喜。
文章來源：深藍(lán)觀 ，作者秘叢叢
