“差異化不是目標，而是Biotech的生存之道?！?/span>一家Biotech公司的創(chuàng)始人表示。尤其是后來成立的公司必須采取Focus的態(tài)度，做出差異化才能生存。E藥經(jīng)理人挑選出了8家在某個細分賽道或某個技術(shù)方向領先的“小而美”Biotech公司，來分析國內(nèi)Biotech在研發(fā)管線、商業(yè)化、生產(chǎn)上的策略，以及他們對應策略給他們帶來的發(fā)展。截至3月21日，這8家小而美的上市Biotech僅有兩家在上市后實現(xiàn)了市值增長，其中漲幅最大的是康希諾生物，上市3年間市值漲幅超過了360%；其次是傳奇生物，在生物科技最高光的時刻上市，如今還保持了超過20%的市值漲幅。其他6家下跌的Biotech，有資本市場本身的原因，也有自身因素的影響。在投資人眼中，小而美的公司最容易受產(chǎn)品市場空間不夠，或者單一產(chǎn)品的風險所影響，如何擺脫或者規(guī)避這種誤區(qū)，在某些細分領域或細分技術(shù)賽道上成為一個真正的“小而美”公司，這些公司或多或少都提供了借鑒。8家Biotech有6家已經(jīng)或者正開始布局商業(yè)化進程，他們的商業(yè)化策略中共同特點是“借力”，對商業(yè)化的共識讓他們不約而同地尋求不同程度的合作，有的Biotech選擇將自身產(chǎn)品完全授權(quán)，甚至包括生產(chǎn)，有的Biotech則是通過合作給自建商業(yè)化一個緩沖機會。最初上市時，歌禮是唯一一家?guī)е鲜挟a(chǎn)品上港交所18-A的Biotech公司。現(xiàn)在，歌禮已將達諾瑞韋、拉維達韋兩款丙肝藥，以及一款新冠口服藥物的組成之一利托那韋口服片推向市場，成為抗丙肝/乙肝領域的“小而美”。不過資本市場并未給予它想象空間。上市三年半后，歌禮制藥已經(jīng)跌去了約六成的市值。在新冠大流行持續(xù)的背景下，歌禮為何得不到青睞？支撐投資人想象力的是市場的潛力空間。歌禮制藥主要產(chǎn)品管線所屬的丙肝市場在吉利德的巨幅降價后幾乎沒有優(yōu)勢了，而乙肝市場雖然擁有廣泛潛力，但需要臨床上的突破來支持其向上發(fā)展，新冠病毒正在成為歌禮的突破點。數(shù)據(jù)可以佐證這些判斷，2021年歌禮制藥銷售總收入為7688萬元，同比增長120%。其中超過90%的收入來自代理產(chǎn)品派羅欣，該產(chǎn)品2021年推廣服務收入約為7090萬元，同比增長9.8%。2018年11月，歌禮制藥拓展與羅氏的合作，獲得了派羅欣的中國大陸獨家銷售、市場推廣權(quán)益。派羅欣（聚乙二醇干擾素alfa-2a）是一款在中國推廣應用十多年用于病毒性肝炎的長效干擾素。在產(chǎn)品的商業(yè)化上，歌禮選擇了一邊節(jié)流，一邊開源。一方面，歌禮在醫(yī)保準入上改變策略，2021年盡力將2020年未能進入醫(yī)保的拉維達韋、達諾瑞韋推進了醫(yī)保，同時將兩款產(chǎn)品在中國13個省份的推廣交給九州通，由此銷售費用隨之降低23.7%至2090萬元，相關(guān)員工薪金僅為1345萬元。另一方面，歌禮還從康寧杰瑞獲得了恩沃利單抗治療乙肝及其他病毒性疾病的獨家開發(fā)全球權(quán)益。單一產(chǎn)品和專注研發(fā)決定了華領醫(yī)藥小而美的Biotech身份。上市伊始，華領醫(yī)藥僅憑借一個核心產(chǎn)品Dorzagliatin及圍繞其展開的并不豐富的管線，就獲得了87億港元的估值，三年多后，這一估值不足40億港元。投資人對其估值的變化主要是圍繞Dorzagliatin展開的。2021年華領最重要的進展，莫過于向NMPA遞交的Dorzagliatin用于治療2型糖尿病的新藥上市申請獲得受理，這意味著兌現(xiàn)將邁出關(guān)鍵性的第一步。在商業(yè)化上，華領選擇的方式是授權(quán)合作。一方面，與拜耳就新型糖尿病治療藥物Dorzagliatin在中國達成商業(yè)合作協(xié)議，同時與藥明康德、國藥控股、迪賽諾、瑞博制藥等生產(chǎn)和供應鏈公司達成合作，共同推進多格列艾汀的穩(wěn)定生產(chǎn)、充足供應和市場推廣。專注于細胞凋亡，但在可持續(xù)創(chuàng)新上有獨特思考的亞盛醫(yī)藥，一定程度上規(guī)避了投資人對小賽道的刻板印象。2021年11月，亞盛首個產(chǎn)品奧雷巴替尼獲批上市，亞盛也由此進入商業(yè)化階段。亞盛的商業(yè)化策略很清晰，自建團隊和外部合作“兩條腿”走路。一方面是找來了前新基中國總經(jīng)理祝剛擔任首席商務運營官（CCO），祝剛在2021年為亞盛組建了商業(yè)化團隊，并與國內(nèi)的頭部經(jīng)銷商、分銷商簽訂了戰(zhàn)略合作。另一方面是與信達生物達成全年的合作，合作一部分是管線聯(lián)合的機會，另一部分也給初入商業(yè)化的亞盛一個“緩沖”機會。雙方約定在中國市場共同商業(yè)化推廣奧雷巴替尼，并按照50%:50%對共同推廣部分的利潤進行分成。合作分工的市場，亞盛也是選擇了適合最容易切入商業(yè)化的核心市場。值得注意的是，從耐立克獲批上市截至2022年2月底，該產(chǎn)品實現(xiàn)累計開票金額為人民幣5041萬元（未經(jīng)審計含增值稅金額）。相較于前三者，榮昌生物所覆蓋的領域更廣一些。如果用小而美來定義，榮昌生物是國內(nèi)ADC領域的頭部公司。根據(jù)招股書披露，榮昌生物2021年實現(xiàn)營業(yè)收入為14.26億元，其中來自HER2 ADC藥物的技術(shù)授權(quán)收入為12.91億元，銷售產(chǎn)品收入為1.31億元。該公司預計2022年第一季度收入約為1.28億元~1.73億元，其中泰它西普銷售額在6000萬元~7000萬元，維迪西妥單抗約為8000萬元，相比2021年Q1大幅增長約3~4倍，主因兩款產(chǎn)品獲醫(yī)保覆蓋后進院進展順利、銷售明顯放量。浦銀國際認為，隨著兩款產(chǎn)品加速進入醫(yī)保定點醫(yī)院和零售藥店渠道，未來三個季度銷售仍將繼續(xù)環(huán)比上升；公司預計全年產(chǎn)品銷售收入達到8-10億元。傳奇生物是8家小而美的Biotech中唯二市值正增長的公司。傳奇上市正值生物科技資本市場的高峰期，當時市場給到傳奇的估值是47.86億美元，一年多后傳奇的市值仍然保持了22%的增長。投資人對傳奇的看好也反應了對其首款細胞療法產(chǎn)品西達基奧侖賽的看好。今年2月第該產(chǎn)品在FDA獲批上市，傳奇和合作伙伴強生對此有很清晰的商業(yè)化計劃。在美國，傳奇和強生共同推進商業(yè)化，并根據(jù)各自團隊的差異化制定了不同的策略。傳奇在過去6~9個月內(nèi)招募并搭建了一個小而精的商業(yè)化團隊，這個團隊主要去開發(fā)大型醫(yī)院和診療中心（類似中國的三甲醫(yī)院）目標覆蓋美國此類醫(yī)療機構(gòu)的75%~80%。而強生的團隊主要覆蓋社區(qū)市場，向5500名血液腫瘤科專科醫(yī)生推介西達基奧侖賽。同時強生也會組建自己的西達基奧侖賽產(chǎn)品團隊向大型醫(yī)院和診療中心推介。國內(nèi)的商業(yè)化將由傳奇主導，正在自建商業(yè)化團隊，楊森會在支付和市場準入給傳奇一些支持。給投資者最多回報的是康希諾。上市三年以來，康希諾的市值增長超過了360%。康希諾被青睞的原因核心仍在于其技術(shù)實力，如新冠發(fā)生之后能快速推出疫苗的能力。2021年康希諾實現(xiàn)營收42.99億元，同比增長172倍，主要是重組新型冠狀病毒疫苗獲得境內(nèi)外多個國家的附條件上市批準及緊急使用授權(quán)。八家企業(yè)中，除了康希諾生物發(fā)布的是業(yè)績快報未披露研發(fā)投入，其余七家都披露了研發(fā)投入（包括研發(fā)成本、研發(fā)開支項）。百克生物、榮昌生物、歌禮制藥、亞盛醫(yī)藥、華領醫(yī)藥、徳琪醫(yī)藥以及南京傳奇在2021年的研發(fā)支出分別為1.93億元、7.1億元、2.13億元、7.66億元、1.87億元、4.05億元以及3.13億美元（約合19.91億元），較上年同期增長-12.42%、52.63%、95.5%、35.76%、-15%、16.48%以及34.9%。從數(shù)字上看，七家企業(yè)的在研發(fā)上的投入都高達上億元，甚至十幾億元，如此高昂的研發(fā)費用都是如何產(chǎn)生的，或許可以從他們的研發(fā)管線中一探究竟……百克生物的疫苗研發(fā)布局多樣化，并依據(jù)升級換代、填補國內(nèi)空白以及完全研發(fā)創(chuàng)新三個思路來進行研發(fā)管線的布局。公司管線中，目前已經(jīng)完成III期臨床研究并推進到報產(chǎn)工作的帶狀皰疹疫苗的技術(shù)水平就是填補國內(nèi)空白；目前兩個臨床I期產(chǎn)品百白破疫苗、鼻噴流感減毒活疫苗的技術(shù)水平是升級換代，2021年，這兩款疫苗分別投入1936.7萬元、2556.68萬元；目前處在臨床前研究階段的全人源抗破傷風毒素單克隆抗體是百克生物的完全研發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品，除此之外，HSV-2疫苗、阿爾茨海默病治療性疫苗等產(chǎn)品也是完全研發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品，但并未披露研發(fā)階段。此外，在2021年，百克生物投入最高的產(chǎn)品全人源抗狂犬病毒單克隆抗體處于國內(nèi)領先的技術(shù)水平，目前處在臨床前研究階段，2021年投入6167.7萬元，預計總投入1.83億元。根據(jù)榮昌生物在科創(chuàng)板的招股書，截至3月14日，榮昌生物已開發(fā)了20余款候選生物藥產(chǎn)品，其中10余款候選生物藥產(chǎn)品處于商業(yè)化、臨床研究或臨床研究申請（IND）準備階段，均為靶向生物創(chuàng)新藥。榮昌生物在招股書中將自身定義為一家自成立以來一直專注于抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、抗體融合蛋白、單抗及雙抗等治療性抗體藥物領域的生物制藥公司。從分子類型上看，不包括已經(jīng)附條件批準上市的維迪西妥單抗，榮昌生物管線中有6款ADC產(chǎn)品，其中RC88、RC108、RC118兩款產(chǎn)品處在臨床I期，已披露靶點分別為間皮素、c-MET和Claudin18.2，其余三款都處在臨床前研究階段，尚未披露靶點。從疾病領域來看，榮昌生物的自身免疫性疾病主要產(chǎn)品為已附條件批準上市的泰它西普；眼科產(chǎn)品除了RC28，靶點為VEGF/FGF，目前進展到臨床II期外，其余產(chǎn)品都處在IND準備階段；榮昌生物的主要產(chǎn)品比較集中在腫瘤領域包括已經(jīng)附條件批準上市的維迪西妥單抗，有12款產(chǎn)品，其中7款處在臨床I期階段，分子類型除了ADC產(chǎn)品外，還有單克隆抗體和雙特異性抗體。歌禮制藥的產(chǎn)品主要集中在抗病毒、非酒精性肝炎以及抗腫瘤三個領域，并且主要為口服小分子藥。其中3款產(chǎn)品進展較快，進入到臨床II期，分別為ASC22、ASC40、ASC42。歌禮制藥的研發(fā)方向或許可以形容為“有點到面”以及多樣化適應證開發(fā)。其中，ASC22在抗病毒領域不僅被開發(fā)用于慢性乙肝，還被用于艾滋病，兩個適應證都進入了臨床II期；FASN抑制劑ASC40更是不僅用于非酒精性肝炎的治療，還被用于腫瘤領域，其中膠質(zhì)母細胞瘤適應證已經(jīng)進入臨床III期，非酒精性肝炎、乳腺癌、非小細胞肺癌適應證正在臨床II期；ASC42則橫跨抗病毒和非酒精性肝炎領域，慢性乙肝、非酒精性肝炎以及原發(fā)性膽汁性膽管炎三個適應證都進入了臨床II期。在年報中，亞盛醫(yī)藥將自身定位為在腫瘤、乙肝及衰老相關(guān)的疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物的公司。公司擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。在產(chǎn)品管線方面，擁有8款已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段的小分子創(chuàng)新藥產(chǎn)品管線，靶點也呈現(xiàn)多樣化特點，包括Bcl-2、IAP、MDM2-p53等。治療領域也不僅包括白血病、淋巴瘤等血液腫瘤，還有非小細胞肺癌、乳腺癌等實體瘤，以及乙型肝炎等病毒疾病。華領醫(yī)藥的研發(fā)方向主要為糖尿病領域，公司主要的產(chǎn)品也都是糖尿病以及代謝領域的相關(guān)疾病。目前有10款主要在研產(chǎn)品（包括以上市新藥多格列艾?。?，研發(fā)階段大多處在IND和臨床I期，主要用于I、II型糖尿病的治療。財報中，華領醫(yī)藥預計，未來將繼續(xù)推進多格列艾汀固定劑量復方制劑和第二代葡萄糖激酶激活劑的開發(fā)。根據(jù)財報，徳琪醫(yī)藥的研發(fā)專注方向為血液腫瘤和實體瘤，其管線中主要包括15種處于臨床前階段至后期臨床的腫瘤藥物，并且小分子藥物居多。徳琪醫(yī)藥的研發(fā)主要呈現(xiàn)的特點也可以形容為“以點到面”。在適應證領域，其已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品塞利尼索獲批適應證為彌漫大B淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，其余在研產(chǎn)品的管線也依舊主要集中在這兩個方向。同時，徳琪醫(yī)藥的管線還呈現(xiàn)出以血液腫瘤為基礎，向?qū)嶓w瘤治療拓展的特點，其半數(shù)在研產(chǎn)品的適應證都包括實體瘤。靶點也豐富多樣，除了目前進展較快的XPO1靶點以及其迭代產(chǎn)品的研發(fā)，徳琪醫(yī)藥管線中還包括mTORC1/2、ERK1/2、PAK4/NAMPT等靶點。此外，徳琪醫(yī)藥還披露了其商業(yè)拓展戰(zhàn)略“作為對自主研發(fā)的補充，公司的商業(yè)拓展聚焦臨床合作，新型藥物的引進，以及新型研發(fā)技術(shù)平臺的引進。”ADC領域就是其商業(yè)拓展的方向之一，2021年10月，徳琪醫(yī)藥與LegoChem公司達成合作，雙方將利用德琪醫(yī)藥的優(yōu)質(zhì)抗體資產(chǎn)和LegoChem公司的新一代ADC技術(shù)平臺，共同開發(fā)及評估新型ADC藥物。傳奇生物十幾條研發(fā)管線都是圍繞細胞療法展開的，治療領域覆蓋了血液瘤和實體瘤，另外在艾滋病的治療上也有布局。形式上覆蓋了異體CAR-T和自體CAR-T。異體CAR-T主要圍繞BCMA靶點展開，適應證為多發(fā)性骨髓瘤，當前行業(yè)中做通用型CAR-T的玩家多在血液瘤中展開，靶點也圍繞CD19和BCMA方向。
