4月6日，開(kāi)拓藥業(yè)公布了新冠口服藥普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期全球多中心臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，普克魯胺治療輕中癥新冠受試者的整體耐受性良好，安全可控。股價(jià)昨日一度漲超200％，隨后回落，收盤時(shí)漲幅為106%。
不過(guò)，經(jīng)過(guò)一夜沉淀，市場(chǎng)似乎冷靜下來(lái)，7日開(kāi)拓藥業(yè)高開(kāi)低走，較昨日收窄四分之一。
從“未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性”到給出一份“亮眼”的數(shù)據(jù)，開(kāi)拓藥業(yè)是幸運(yùn)的。不過(guò)事情總有兩面。反轉(zhuǎn)逆襲的劇情和“100%保護(hù)率”數(shù)據(jù)的沖擊在引發(fā)市場(chǎng)追捧的同時(shí)，也帶出了疑問(wèn)的聲音。數(shù)據(jù)含金量到底幾何？開(kāi)拓藥業(yè)如何實(shí)現(xiàn)反轉(zhuǎn)？在國(guó)際化道路上，Biotech們遇到挫折后該如何？如今國(guó)內(nèi)新冠藥的春天來(lái)了嗎？
01 數(shù)據(jù)含金量幾何
由于目前開(kāi)拓藥業(yè)只公布了對(duì)III期臨床試驗(yàn)的頂線（Top-line）數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)要分析，E藥經(jīng)理人專門采訪了業(yè)內(nèi)專家及接近開(kāi)拓藥業(yè)的相關(guān)人士，就目前外界存在的幾點(diǎn)疑問(wèn)進(jìn)行分析。
去年12月開(kāi)拓藥業(yè)曾公布臨床試驗(yàn)由于事件數(shù)較少導(dǎo)致中期分析數(shù)據(jù)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，盡管此次公布的III期臨床數(shù)據(jù)具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有聲音表示用以評(píng)估臨床試驗(yàn)療效的事件數(shù)量有限，質(zhì)疑其對(duì)于藥效支撐力度是否足夠，數(shù)據(jù)是否能夠得到監(jiān)管的支持。
根據(jù)此次III期臨床試驗(yàn)公布數(shù)據(jù)，普克魯胺組提供的保護(hù)率分別為50%、71%、100%，而與之相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組和普克魯胺組住院事件數(shù)和死亡數(shù)分別為8例（含1例死亡）VS 4例（無(wú)死亡）、7例（含1例死亡）VS 2例（無(wú)死亡）、6例（含1例死亡）vs0例。
對(duì)此相關(guān)人士表示，事件發(fā)生數(shù)量較少與臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)有關(guān)。普克魯胺在美國(guó)招募的新冠受試者是針對(duì)全人群，既包括已接種新冠疫苗的受試者，也包括無(wú)風(fēng)險(xiǎn)因素的受試者。專家表示這種入組策略從某種程度上反而增加了對(duì)照組和普克魯胺藥物組之間出現(xiàn)臨床療效顯著性的難度，這也可能是中期數(shù)據(jù)未達(dá)到理想的重要原因。
此前有評(píng)審專家則接受E藥經(jīng)理人采訪時(shí)曾表示，“如果在試驗(yàn)中出現(xiàn)可能影響試驗(yàn)結(jié)果的問(wèn)題，需要與FDA溝通。例如與FDA商量是否可以調(diào)整主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)、樣本數(shù)量的改變以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的其他改變。但是這些調(diào)整都是基于科學(xué)的調(diào)整，而非藥品本身的問(wèn)題。雖然FDA對(duì)于一些調(diào)整不一定會(huì)同意，但藥企還是要嘗試溝通，要提出讓人信服的有利證據(jù)?！?/span>
中期數(shù)據(jù)受挫后，開(kāi)拓藥業(yè)也曾表示過(guò)招募高風(fēng)險(xiǎn)因素和無(wú)新冠疫苗接種的受試者，但最終并未改變臨床策略。相關(guān)人士則表示“樣本數(shù)量更大，顯著性的難度會(huì)降低，但疫情在不斷發(fā)展變化，很可能會(huì)給臨床帶來(lái)更多不確定因素，同時(shí)只納入高風(fēng)險(xiǎn)和無(wú)接種疫苗的受試者，是否真的能夠?qū)崿F(xiàn)顛覆性的試驗(yàn)結(jié)果也存在疑問(wèn)?！?/span>
此外新冠變種病毒也影響了事件數(shù)量的多少。到開(kāi)拓藥業(yè)試驗(yàn)入組截止的2021年12月24日前，奧密克戎已經(jīng)在美國(guó)開(kāi)始流行，患者招募后期的兩周多時(shí)間里，開(kāi)拓藥業(yè)的45個(gè)臨床試驗(yàn)中心入組了相當(dāng)數(shù)量感染奧密克戎的患者。而又由于感染奧密克戎的更多是沒(méi)有肺炎癥狀患者，“更難出現(xiàn)臨床療效的顯著性?！?/span>
據(jù)了解開(kāi)拓藥業(yè)未來(lái)也將基于目前積極的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行下一步的申報(bào)工作。
目前，開(kāi)拓藥業(yè)將關(guān)鍵數(shù)據(jù)分為完成服藥至少1天(N=730)、大于1天（N=721）、大于7天(N=693)的三組受試者，并且只有一組的P值﹤0.02具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且相比輝瑞的臨床P<0.0001存在差距。這也是此前對(duì)開(kāi)拓藥業(yè)公布的相關(guān)數(shù)據(jù)的討論焦點(diǎn)。
上述專家表示，開(kāi)拓藥業(yè)將數(shù)據(jù)分成三組“也許是希望更加全面將整體的數(shù)據(jù)展示給投資人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)?！睋?jù)接近開(kāi)拓藥業(yè)的相關(guān)人士透露，由于對(duì)國(guó)際CRO的管理經(jīng)驗(yàn)不足，開(kāi)拓藥業(yè)實(shí)際上在入組患者第一天用藥后，藥效還未發(fā)揮時(shí)，就出現(xiàn)了受試者住院的情況，“為了排除干擾因素的影響，通過(guò)1天以上、7天以上分組的方式可以讓實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有一個(gè)全面的呈現(xiàn)?！?/span>
專家也表示P值可以體現(xiàn)同一臨床中兩個(gè)對(duì)比組之間的顯著性，但在未做頭對(duì)頭試驗(yàn)的不同藥物之間，P值的大小并不具有直接可比性。
02 開(kāi)拓如何實(shí)現(xiàn)反轉(zhuǎn)？
從未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性到保護(hù)率高達(dá)100%，普克魯胺渡過(guò)了艱難的四個(gè)月。
開(kāi)拓始終不認(rèn)為去年底公布的III期臨床試驗(yàn)(NCT04870606)數(shù)據(jù)是一次失敗。因?yàn)樵跇颖玖渴芟薜那闆r下，P值設(shè)定過(guò)低，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性很難實(shí)現(xiàn)。
不過(guò)開(kāi)拓藥業(yè)公布消息首個(gè)交易日（12月28日）還是跌超70%，好在長(zhǎng)期投資者堅(jiān)定。同花順數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，公布消息日直至2022年3月10日前均未有大股東（持股比大于5%）減持。
臨床試驗(yàn)帶來(lái)的股價(jià)波動(dòng)，對(duì)于任何一家初創(chuàng)藥企影響都不小。不同于外界所想，開(kāi)拓藥業(yè)并未更改普克魯胺的臨床試驗(yàn)方案，有很多原因，包括需要提出有利證據(jù)并經(jīng)過(guò)FDA同意、時(shí)間、資金、入組難度等等。
堅(jiān)定不可或缺，但擔(dān)憂也總是存在?！靶鹿谝咔榈陌l(fā)展不可控，如果半年之后再放出臨床數(shù)據(jù)，存在一些風(fēng)險(xiǎn)?！鄙鲜鰧＜艺J(rèn)為。
有審評(píng)專家評(píng)論，快速揭盲的風(fēng)險(xiǎn)是很可能達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，因?yàn)橐话愣匀绻幬镉行В瑯颖玖吭酱?，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的難度會(huì)降低。
好處是從開(kāi)拓藥業(yè)的角度，這一數(shù)據(jù)的揭露對(duì)后續(xù)兩個(gè)輕重癥的試驗(yàn)均有指導(dǎo)意義。
據(jù)上述接受采訪的業(yè)內(nèi)人士透露，開(kāi)拓藥業(yè)正在積極推進(jìn)向中國(guó)、美國(guó)及其他國(guó)家和地區(qū)的國(guó)家藥物監(jiān)督機(jī)構(gòu)申請(qǐng)緊急使用授權(quán)（EUA），若進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)將有望在年內(nèi)獲批。開(kāi)拓也早在半年多前開(kāi)始了普克魯胺的商業(yè)化準(zhǔn)備工作，包括與復(fù)星醫(yī)藥就普克魯胺治療新冠在印度和28個(gè)非洲國(guó)家治療新冠適應(yīng)證的商業(yè)化達(dá)成許可協(xié)議。
在生產(chǎn)上開(kāi)拓藥業(yè)似乎也做好了準(zhǔn)備。其財(cái)務(wù)報(bào)告顯示，制劑上游原料藥（API）的存貨達(dá)到3.5億元，相當(dāng)于一個(gè)月100萬(wàn)人份的供應(yīng)量。據(jù)投資人介紹，該藥或?qū)⒃谀甑撰@批，產(chǎn)能將覆蓋1000萬(wàn)人份。
從“未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性”到給出一份“亮眼”的數(shù)據(jù)，開(kāi)拓藥業(yè)在國(guó)際化路上遇到的問(wèn)題是大多數(shù)Biotech都會(huì)面對(duì)的。
相關(guān)專家認(rèn)為首先，要想實(shí)現(xiàn)藥企的國(guó)際化，中國(guó)的CRO也得走到海外去。第二，在實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)一定要追求精密，現(xiàn)在為止國(guó)內(nèi)的藥企與跨國(guó)藥企相比仍有較大的差距。第三，希望中國(guó)更多的企業(yè)出海，形成“中國(guó)公司效應(yīng)”，孤獨(dú)前行必然困難。
03 新冠特效藥的市場(chǎng)格局
在疫情反復(fù)之際，“新冠治療”藥物成為大家關(guān)注的重中之重。
其中，中和抗體因?yàn)樾枰⑸洹r(jià)格昂貴，不會(huì)占據(jù)太多市場(chǎng)空間。目前國(guó)內(nèi)主要有君實(shí)、騰盛博藥的中和抗體。
海外方面，F(xiàn)DA近日決定撤銷對(duì)GSK和Vir Biotechnology的sotrovimab的緊急授權(quán)，并稱該抗體藥物的數(shù)據(jù)顯示其授權(quán)劑量“不太可能對(duì)”BA.2有效。而B(niǎo)A.2 病例現(xiàn)在占美國(guó)所有感染病例的一半以上，所以考慮限制使用。
有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，只要小分子口服特效藥多一些不同的機(jī)理，把各種人群都看住，中和抗體很容易被取代掉。
口服特效藥方面，主要有兩大技術(shù)路線，一是3CL蛋白酶抑制劑（阻斷病毒復(fù)制），最典型的代表是輝瑞的Paxlovid（帕昔洛韋），目前已經(jīng)在中國(guó)獲得附條件批準(zhǔn)使用。風(fēng)頭或?qū)⒏鼊僖换I的是鹽野義的S217662，據(jù)了解這一款口服藥在不同毒株（Alpha~Omicron）中都體現(xiàn)出同樣高水平抑制濃度。
國(guó)內(nèi)也有諸多藥企在研發(fā)當(dāng)中，進(jìn)度最快的是前沿生物的FB2001，其次是先聲藥業(yè)的SIM0417，均進(jìn)入到臨床1期。此外，眾生藥業(yè)、歌禮制藥、廣生堂、云頂新耀、君實(shí)生物等候選產(chǎn)品均在進(jìn)臨床的路上。
另一大技術(shù)手段為RNA聚合酶抑制劑（阻斷病毒復(fù)制），最典型的代表是默沙東的Molnupiravir，但藥效一般。進(jìn)度最快的是真實(shí)生物的阿茲夫定，其3期結(jié)果即將揭盲，此外還有君實(shí)生物的VV116，歌禮制藥、科興制藥、康芝藥業(yè)等還在臨床前。其他技術(shù)路線包括開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺、翰宇藥業(yè)的多肽鼻噴等。
文章來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)
