神經(jīng)和精神類疾病藥物研發(fā)商卓凱生物宣布完成數(shù)千萬元B+輪融資，本輪融資由君聯(lián)資本獨家投資，此前公司已完成由荷塘基金領投，道遠資本、和玉資本（MSA capital）、動平衡等機構跟投的B輪融資。
從減少Aβ沉積、Tau蛋白聚集，到改善神經(jīng)炎癥表現(xiàn)、減少微血管形成障礙、增強神經(jīng)元功能，科學界在阿爾茨海默癥（AD）的治療靶點上進行了諸多嘗試。21世紀以來，雖然數(shù)十項臨床試驗在II/III期失敗，但仍然有二十余項藥物正在開展III期臨床試驗。如何克服現(xiàn)有AD藥物傳統(tǒng)開發(fā)路徑中所遇到的困難，成為解決AD這一未被滿足的臨床需要的重要難關。
清華大學生命科學學院鐘毅教授課題組，為了解決AD疾病機制復雜，傳統(tǒng)靶點和疾病癥狀距離較遠、藥效也較差的問題，建立了果蠅表型篩選平臺，以表型篩選的方式探索AD疾病的治療范式。基于該平臺，鐘毅教授于2010年首次發(fā)現(xiàn)了影響記憶的“主動遺忘生物機制”，并將其研究成果發(fā)表在了知名學術期刊《Cell》上。隨著領域內對該機制研究的不斷深入，與鐘毅教授帶領團隊的不斷努力，使得“主動遺忘生物機制”成為了治療阿爾茨海默癥的潛在新路徑。
鐘毅教授是神經(jīng)生物學領域的知名專家，現(xiàn)任清華大學生命科學院教授，曾為清華麥戈文腦科學研究院首任院長。1992年，鐘毅在博士畢業(yè)時就破格受聘在美國冷泉港實驗室神經(jīng)生物學系任教并領導獨立的實驗室，并于2004年晉升為美國冷泉港實驗室教授。鐘毅教授在神經(jīng)生物學領域有著30余年的研發(fā)經(jīng)驗，利用領先的果蠅表型篩選平臺和后續(xù)的小鼠驗證，在疾病機制復雜的諸多神經(jīng)與精神系統(tǒng)疾病，如老年癡呆癥、自閉癥、精神分裂癥和抑郁癥等領域發(fā)表了數(shù)十篇高水平論文，并主導了主動遺忘機制的發(fā)現(xiàn)和研究。
鐘毅教授
生物的主動遺忘機制是指，學習過程本身會激活遺忘信號分子通路，進而主動地遺忘所形成的記憶。這種主動遺忘機制并不影響學習自身效果的好壞，而是特異地影響已獲得記憶遺忘速度的快慢。
為了研究大腦的主動遺忘理論，鐘毅教授團隊以果蠅和小鼠作為實驗對象，對記憶主動遺忘的分子機制進行了系統(tǒng)地比較和解析。根據(jù)鐘毅教授團隊的研究成果，不同記憶組分會分別擁有專屬的主動遺忘機制，在果蠅模型中，Rac1/WAVE complex/Dia通路介導短期記憶組分（不穩(wěn)定的、維持幾個小時的記憶）的主動遺忘，而Cdc42/WASp/Arp2/3 complex通路介導長期記憶組分（維持一天以上的記憶）的主動遺忘。
由諾貝爾獎得主MIT的Tonegawa教授提出的記憶痕跡細胞理論認為記憶在大腦中的編碼可存儲于不同狀態(tài)，即正常學習產(chǎn)生的記憶存儲于通過自然回憶可提取的潛伏態(tài)，而人工干預或病理狀態(tài)下（如阿爾茨海默癥患者）學習產(chǎn)生的記憶編碼則可能存儲于不可提取的靜默態(tài)。鐘毅教授團隊的研究揭示了存在多種存儲狀態(tài)的生理學意義和編碼狀態(tài)之間轉換的機制，即負向情緒激活Rac1主動遺忘機制使正常記憶靜默化而無法提取，正向情緒則抑制Rac1以使靜默化的記憶變成潛伏態(tài)而重現(xiàn)記憶 （下圖）。這個發(fā)現(xiàn)為重現(xiàn)阿爾茨海默癥患者失去的記憶開拓了全新思路。
阿爾茨海默癥患者Rac1蛋白的過度激活導致了遺忘的過度活躍，即靜默化記憶，表現(xiàn)為記憶的快速丟失。抑制Rac1蛋白在AD患者中的過度激活有望解決AD患者的遺忘異常，進而挽救記憶損傷。同時，由于Rac1是重要的突觸蛋白，維持其活性的正常有助于增強神經(jīng)元自身的功能，降低有毒的Abeta水平、抑制tau蛋白的過度磷酸化并降低炎癥水平。由此，主動遺忘蛋白Rac1成為治療阿茲海默癥的最新靶點。特異性地抑制腦部海馬區(qū)的Rac1蛋白，有望改善患者記憶，進而起到治療阿茲海默癥的目的。
從AD到自閉癥， 全球首個Rac1靶向藥進入臨床研究
為了探索這一創(chuàng)新機制能否改變AD治療藥物的發(fā)展方向，鐘毅教授組建了北京卓凱生物技術有限公司（簡稱：卓凱生物），圍繞Rac1靶點進行新藥開發(fā)。Rac1蛋白是一個難成藥的靶點，一方面其作為Ras超蛋白家族成員，結構具有不可成藥性，另一方面Rac1蛋白在全身各組織中均發(fā)揮重要功能，而阿爾茲海默癥的治療需要特異地在大腦中調控Rac1活性。
“針對大腦記憶和遺忘的療法和其他療法不同，記憶需要極速地響應，如果依舊通過控制蛋白含量去調控相關功能，這樣大腦的反應速度太慢?！弊縿P生物總經(jīng)理馬偉偉介紹，“在我們大腦里，實際上Rac1蛋白主要是通過‘磷酸化開關’實現(xiàn)快速響應，磷酸化后就有活性，去磷酸化就無活性，從而實現(xiàn)大腦的快速響應?！边@也解釋了為什么無法直接開發(fā)降解劑調控Rac1蛋白活性。
卓凱生物使用其核心競爭優(yōu)勢，即基于果蠅的表型篩選技術平臺，通過高通量的表型篩選手段，以結果為導向，精準地獲得對Rac1靶點有較好抑制性的候選分子。
功夫不負有心人，卓凱生物在2017年完成了靶向Rac1的分子篩選，并由具有豐富藥物化學改造經(jīng)驗的公司聯(lián)合創(chuàng)始人汪艦教授進行改造。，建立了JK-50561研發(fā)管線。動物模型的研究結果顯示，JK-50561除了對多種AD動物模型發(fā)揮作用外，對血管癡呆、衰老等其他動物模型也展現(xiàn)出良好的記憶改善表現(xiàn)，通過多種動物模型的交叉驗證，進一步驗證了Rac1的機理與50561的藥理作用。該管線在2021年3月獲得中國CDE的IND默示許可，9月完成首例入組。目前50561的臨床Ia期試驗接近完成，其結果表現(xiàn)出良好的藥代動力學（PK）特征和極高的安全性。JK-50561是全球首個從遺忘角度治療阿爾茨海默癥的新藥（first in concept），預計在2022年下半年進入二期臨床試驗階段。
與此同時，公司也充分利用從表型篩選技術平臺到臨床藥物轉化開發(fā)的豐富經(jīng)驗，形成了一套獨特的藥物研發(fā)平臺，在其他CNS疾病領域開展布局。
在自閉癥領域，我們常見的自閉癥動物模型因為不能正常激活Rac1，而無法啟動主動遺忘機制，使得社會交往、認知靈活性等受損。在自閉癥管線的推進上，卓凱生物目前正在進行臨床前研究，取得了令人興奮的進展，預計2022年底開啟研究者發(fā)起的臨床研究。
此外，公司在運動神經(jīng)元退行疾病領域也在積極推動漸凍癥的1.1類新藥，同事也同步推進了治療抑郁癥的新療法等，預計2年內進入臨床申報階段。
隨著產(chǎn)品研發(fā)推進，卓凱生物在2016年完成由中山貝森資本投資的首輪融資后，在2021年中完成了由荷塘基金領投，道遠資本、和玉資本（MSA capital）和動平衡等機構跟投，總額數(shù)千萬元人民幣的B輪融資；在2021年底又完成了由君聯(lián)資本獨家投資的B+輪融資。。
君聯(lián)資本執(zhí)行董事戚飛博士表示：“阿爾茨海默癥（AD）等神經(jīng)與精神系統(tǒng)疾病是全球未被滿足的重大臨床需求，也是新藥研發(fā)領域最具挑戰(zhàn)的方向之一 。鐘毅教授所帶領的卓凱團隊，從表型篩選平臺的基礎研究出發(fā)，引領 “主動遺忘機制”和Rac1的分子作用機制的研究方向，繞開了傳統(tǒng)AD藥物的研發(fā)思路，將具備全球FIC潛力的產(chǎn)品推動到臨床研究階段，有望為整個AD治療領域帶來重大突破。我們相信中國創(chuàng)新藥領域會出現(xiàn)從基礎研究出發(fā)走向臨床轉化的全球原創(chuàng)重磅產(chǎn)品，也希望和鐘教授與卓凱團隊一起，共同創(chuàng)造歷史?！?/span>
關于君聯(lián)資本
君聯(lián)資本一直堅定地在創(chuàng)新藥領域系統(tǒng)性投資布局，秉承“全球視野，中國視角”的投資理念，尋找真正具有國際競爭力的技術和團隊，解決未被滿足的臨床需求。已投資的凱因科技(688687.SH)、信達生物(01801.HK)、和鉑醫(yī)藥(02142.HK)、瑞科生物（02179.HK）已在A股及港股上市，此外還有格博生物、蘇州瑞博、派格生物、嘉因生物、凌科藥業(yè)、朗信生物、銳正基因等細分領域龍頭企業(yè)。
文章來源：動脈網(wǎng)
