北京時(shí)間2022年4月11日，百濟(jì)神州公布了澤布替尼(百悅澤?)全球性3期臨床試驗(yàn)ALPINE研究的最終緩解評(píng)估結(jié)果。作為澤布替尼在全球開(kāi)展的35項(xiàng)臨床試驗(yàn)之一，這項(xiàng)ALPINE頭對(duì)頭試驗(yàn)，旨在對(duì)比澤布替尼與競(jìng)品伊布替尼的療效差異，先后在全球入組共652例患者，覆蓋歐洲、美國(guó)、中國(guó)、新西蘭和澳大利亞等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，試驗(yàn)的中位隨訪時(shí)間為24.2個(gè)月。此次最終緩解評(píng)估中，澤布替尼不僅達(dá)到了主要終點(diǎn)，并且展現(xiàn)了相比伊布替尼更優(yōu)的ORR數(shù)據(jù)。澤布替尼對(duì)比伊布替尼，ORR結(jié)果分別為80.4%和72.9%（雙側(cè)p值=0.0264）。其中，ORR的定義為完全緩解和部分緩解數(shù)據(jù)的總和。與更優(yōu)的療效相對(duì)應(yīng)的，是澤布替尼更好的安全性。安全性分析表明，澤布替尼總體耐受性良好，房顫或房撲發(fā)生率始終較低。在中位隨訪時(shí)間為24.2個(gè)月時(shí)，澤布替尼組對(duì)比伊布替尼組，房顫或房撲事件的發(fā)生率分別為4.6%（n= 15）和12.0%（n=39）。兩個(gè)治療組中各納入了324例患者，其中，澤布替尼組有13.0%患者因不良事件終止治療，而伊布替尼治療組則有17.6%患者因不良事件終止治療。早在ALPINE試驗(yàn)的期中分析中，澤布替尼已在由研究者評(píng)估的ORR中顯示了優(yōu)效性，此次最終緩解評(píng)估結(jié)果，再次證實(shí)其作為全球“Best in Class”的BTK抑制劑的潛力。澤布替尼的巨大成功，背后是百濟(jì)神州的“十年磨一劍”的堅(jiān)持與努力。BTK是一種非受體激酶，在許多B細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和存活相關(guān)信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是B細(xì)胞惡性腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一，臨床需要持續(xù)的BTK抑制以確保療效。2012年7月，百濟(jì)神州研究團(tuán)隊(duì)正式對(duì)BTK抑制劑開(kāi)發(fā)項(xiàng)目立項(xiàng)，經(jīng)過(guò)一系列篩選與測(cè)試，最終在500多個(gè)化合物中，選定了最終候選分子，為其編號(hào)BGB-3111，意為百濟(jì)神州成立后做出的第3111個(gè)化合物。百濟(jì)神州對(duì)外表示，其BTK抑制劑研發(fā)團(tuán)隊(duì)，通過(guò)不斷優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，將BTK靶點(diǎn)的特異性結(jié)合率達(dá)到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)通過(guò)工藝上的一系列改進(jìn)，力求實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)更好的吸收。2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進(jìn)入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。2019年1月，澤布替尼獲FDA授予的“突破性療法認(rèn)定”，同年8月，F(xiàn)DA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請(qǐng)，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。2019年11月15日，澤布替尼通過(guò)FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，成為百濟(jì)神州在全球范圍內(nèi)獲批上市的首個(gè)自研藥物。即便已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了澤布替尼的成功上市，百濟(jì)神州并沒(méi)有絲毫的松懈，仍舊馬不停蹄地繼續(xù)推進(jìn)澤布替尼與一代BTK抑制劑伊布替尼的“頭對(duì)頭”臨床研究。所謂“頭對(duì)頭”研究，是指采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對(duì)照，在同等試驗(yàn)條件下開(kāi)展、臨床結(jié)果可以直接比較的臨床試驗(yàn)，可視為兩種藥物的“直接單挑”。一款藥物要成為“Best in Class”，不是自己標(biāo)榜出來(lái)的，只有一條金標(biāo)準(zhǔn)，即：與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療手段相比，在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)中，在主要研究終點(diǎn)上得到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的優(yōu)效結(jié)果。但是“頭對(duì)頭”研究也存在極大的風(fēng)險(xiǎn)，一旦新藥相對(duì)于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療手段無(wú)法得到臨床優(yōu)效的研究結(jié)果，除了尷尬之外，還會(huì)給新藥的商業(yè)化帶來(lái)巨大的負(fù)面影響，因此即使是跨國(guó)藥企，在選擇“頭對(duì)頭”研究時(shí)也極為謹(jǐn)慎。當(dāng)時(shí)占據(jù)市場(chǎng)主要份額的同類(lèi)產(chǎn)品伊布替尼，是全球首款獲批的第一代BTK抑制劑，由Pharmacyclics公司與強(qiáng)生旗下楊森生物技術(shù)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。2015年，艾伯維斥資210億美元重金收購(gòu)Pharmacyclics公司，獲得了伊布替尼的美國(guó)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)權(quán)利，強(qiáng)生則擁有伊布替尼在其他國(guó)家的開(kāi)發(fā)權(quán)利。面對(duì)國(guó)際巨頭，百濟(jì)神州以超乎尋常的自信與底氣，毅然選擇了打擂臺(tái)式的“頭對(duì)頭”臨床研究，最終論證了這款藥物“Best in Class”的治療效果。澤布替尼固然取得了巨大的成功，不過(guò)對(duì)于百濟(jì)神州來(lái)說(shuō)，也只是其規(guī)模龐大的研發(fā)管線中的一款藥物，是百濟(jì)神州發(fā)展歷程中的一小步，然而對(duì)于整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，卻是值得大書(shū)特書(shū)的歷史性一步。因?yàn)?，澤布替尼?chuàng)造了中國(guó)制藥工業(yè)歷史上的多個(gè)“零的突破”。澤布替尼曾獲FDA授予的“突破性療法認(rèn)定”，成為第一款獲得該認(rèn)定的本土研發(fā)的抗癌新藥。澤布替尼是第一款FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市的、由中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)自主研發(fā)的抗癌新藥。同時(shí)，澤布替尼也是第一款主要基于中國(guó)的臨床研究數(shù)據(jù)而獲得FDA批準(zhǔn)上市的抗癌藥物。此次，ALPINE研究的最終緩解評(píng)估結(jié)果的公布，也使得澤布替尼成為第一個(gè)在“頭對(duì)頭”研究中打敗跨國(guó)巨頭同類(lèi)產(chǎn)品的中國(guó)創(chuàng)新藥。但是澤布替尼創(chuàng)造歷史的腳步并未到此為止，更高的可能性正在被書(shū)寫(xiě)，更多的記錄正在被不斷創(chuàng)造。比如，澤布替尼正在成為上市的國(guó)家和地區(qū)數(shù)量最多的一款中國(guó)創(chuàng)新藥。目前，澤布替尼已經(jīng)陸續(xù)在中國(guó)、加拿大、澳大利亞、俄羅斯、歐盟等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，目前已成功登陸全球45個(gè)市場(chǎng)。此外，在全球范圍內(nèi)，澤布替尼仍有40多項(xiàng)藥政申報(bào)正在審評(píng)中。比如，澤布替尼有望在近年內(nèi)成為在全球銷(xiāo)售額最高的中國(guó)創(chuàng)新藥。2021年澤布替尼全球累計(jì)銷(xiāo)售額約14億元，同比增長(zhǎng)423%。從不同市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，2021年，澤布替尼在美國(guó)的銷(xiāo)售收入大幅增長(zhǎng)，得益于多個(gè)適應(yīng)癥在美獲批和市場(chǎng)需求的拓展，該產(chǎn)品在美國(guó)的收入達(dá)到約7億元，同比大增535%。而在中國(guó)，澤布替尼銷(xiāo)售收入增長(zhǎng)約6億元，同比增長(zhǎng)331%。2022年2月，澤布替尼用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者（CLL/SLL）的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理，FDA做出決議的目標(biāo)日期為2022年10月22日。作為BTK抑制劑的核心適應(yīng)癥，一旦CLL/SLL適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)，將為澤布替尼在美國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)售打開(kāi)巨大的想象空間。參考日本醫(yī)藥龍頭武田制藥的發(fā)展歷程，出海國(guó)際化或?qū)⑹莿?chuàng)新藥企回歸“源頭創(chuàng)新”、實(shí)現(xiàn)從研發(fā)到銷(xiāo)售的完整商業(yè)閉環(huán)的關(guān)鍵破局路徑。澤布替尼的成功，也給受困于“內(nèi)卷”的中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，提供了一個(gè)寶貴的范例：中國(guó)藥企揚(yáng)帆出海，以高質(zhì)量的藥物去爭(zhēng)奪國(guó)際市場(chǎng)份額，是一條完全可行的道路。然而，創(chuàng)新藥出海是典型的知易行難，所有藥企都知道海外市場(chǎng)是創(chuàng)新藥的應(yīng)許之地，但是要完成出海需要的組織轉(zhuǎn)型與戰(zhàn)略躍遷，絕非朝夕之功。而百濟(jì)神州，得益于早早地為國(guó)際化謀篇布局，在出海的道路上，已然遙遙領(lǐng)先于絕大部分同行。澤布替尼的成功，是百濟(jì)神州全球化運(yùn)營(yíng)體系下的代表性成果之一。相比于國(guó)內(nèi)藥企經(jīng)常談及的“向國(guó)際化轉(zhuǎn)型”，百濟(jì)神州自成立之初就將國(guó)際化作為企業(yè)的核心戰(zhàn)略，緊緊圍繞著“始于中國(guó)，面向全球”的目標(biāo)來(lái)打造組織架構(gòu)與核心競(jìng)爭(zhēng)力，是一家“生而為出?！钡膭?chuàng)新藥企業(yè)。百濟(jì)神州早早地意識(shí)到，如果還是按照中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的規(guī)則來(lái)運(yùn)營(yíng)，僅僅在某些環(huán)節(jié)設(shè)置海外團(tuán)隊(duì)，或者過(guò)于依靠海外合作伙伴的賦能，已然無(wú)法支撐其深度參與全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的戰(zhàn)略目標(biāo)。想要參與全球化競(jìng)爭(zhēng)的創(chuàng)新藥企業(yè)，必須從根本上將自身定義為一家全球性企業(yè)，以全球化的視野來(lái)審視整個(gè)行業(yè)格局，徹底地以全球市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)和要求來(lái)打造每一個(gè)關(guān)鍵業(yè)務(wù)環(huán)節(jié)的團(tuán)隊(duì)、戰(zhàn)略與執(zhí)行能力，才有可能在與國(guó)際藥企的同場(chǎng)競(jìng)技中不落下風(fēng)甚至戰(zhàn)而勝之，最終在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中擁有一席之地。當(dāng)越來(lái)越多的中國(guó)藥企真正接觸到FDA日益嚴(yán)苛的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)才能真正體會(huì)到百濟(jì)神州早早確立的國(guó)際化戰(zhàn)略的前瞻性與創(chuàng)新藥出海的不易。經(jīng)過(guò)12年的發(fā)展，百濟(jì)神州建立了完整的開(kāi)發(fā)全球化創(chuàng)新藥的全流程平臺(tái)，包括一支具有全球化背景的高管團(tuán)隊(duì)、全球化的研發(fā)團(tuán)隊(duì)、全球化的臨床開(kāi)發(fā)隊(duì)伍、全球化的商業(yè)化銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)、以及與全球知名企業(yè)戰(zhàn)略合作的豐富經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)百濟(jì)神州公告披露 ，截至2022年1月，全球共有約2200名臨床開(kāi)發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)人員，其中約800 人在海外。此外，公司擁有豐富的海外臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，至今，百濟(jì)神州已在45+國(guó)家和地區(qū)啟動(dòng)了100+臨床試驗(yàn)，產(chǎn)生了近40項(xiàng)已申報(bào)或潛在注冊(cè)可用的臨床試驗(yàn)，已完成入組14,500多位受試者，近半數(shù)受試者位于中國(guó)以外地區(qū)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)的受試者人均研發(fā)者費(fèi)用是全球最高的，在國(guó)內(nèi)，這一費(fèi)用僅為美國(guó)的約33%，但是在中國(guó)的患者入組效率同時(shí)又是全球最高的。對(duì)于創(chuàng)新藥企而言，“立足中國(guó)，面向全球”的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，使得在開(kāi)展全球化臨床試驗(yàn)的時(shí)候，既可以完全符合FDA的監(jiān)管要求，又具有降本增速的雙重優(yōu)勢(shì)。正是基于這樣強(qiáng)大高效的全球化研發(fā)和臨床試驗(yàn)?zāi)芰?，以及高度差異化的產(chǎn)品設(shè)計(jì)，百濟(jì)神州才有足夠的底氣與信心推進(jìn)與伊布替尼的“頭對(duì)頭”對(duì)比試驗(yàn)，并且最終證明了澤布替尼“同類(lèi)最佳”的療效。所以，澤布替尼的巨大成功，絕不是妙手偶得或者神來(lái)之筆，它是百濟(jì)神州這個(gè)日益成熟的全球化體系的成功，是百濟(jì)神州不斷完善的全球化新藥研發(fā)工業(yè)化流程的成功。澤布替尼猶如沖鋒的號(hào)角，百濟(jì)神州儲(chǔ)備豐富的全球化在研管線，已經(jīng)處于從量變到質(zhì)變的臨界點(diǎn)，越來(lái)越多的重磅創(chuàng)新藥將紛紛出海爭(zhēng)奪全球市場(chǎng)。目前，百濟(jì)擁有近50款臨床階段候選藥物和商業(yè)化階段產(chǎn)品，在未來(lái)24個(gè)月預(yù)計(jì)還將有超過(guò)10款藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床階段，其中不乏多個(gè)具備爆款潛力的重磅藥物。百濟(jì)神州的PD-1替雷利珠單抗，是其自主研發(fā)的人源化IgG4抗PD-1藥物，擁有廣泛的海外試驗(yàn)數(shù)據(jù)。截至2022年2月，替雷利珠單抗正在全球35個(gè)國(guó)家地區(qū)開(kāi)展約50項(xiàng)臨床試驗(yàn)，入組受試者超過(guò)9,000人，其中近3,000人來(lái)自海外入組。2021年9月，百濟(jì)神州與諾華成功達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，授權(quán)諾華在北美、歐洲和日本共同開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。諾華支付 6.5 億美元首付款，以及至多15.5億美元潛在里程碑付款。目前，美國(guó)FDA已受理百濟(jì)神州替雷利珠單抗二線ESCC適應(yīng)癥的BLA申請(qǐng)，最終的決議目標(biāo)日期為2022年7月。根據(jù)研究機(jī)構(gòu)測(cè)算數(shù)據(jù)，替雷利珠單抗在美國(guó)的銷(xiāo)售峰值將達(dá)到13.37億美金。此外，今年4月替雷利珠單抗的上市許可申請(qǐng)也已獲歐洲藥品管理局（EMA）正式受理，用于治療既往接受過(guò)全身化療的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者，以及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。此項(xiàng)上市許可申請(qǐng)由諾華申報(bào)，這是替雷利珠單在歐洲的首項(xiàng)申報(bào)，也是國(guó)內(nèi)首個(gè)在歐盟遞交上市的PD-1產(chǎn)品。百濟(jì)神州的TIGIT單抗也是未來(lái)的一款潛在重磅藥物。TIGIT單抗是目前全球醫(yī)藥界極為關(guān)注的一款藥物，被業(yè)界稱為“下一個(gè)PD-1”。全球目前僅有4款TIGIT單抗處于III期臨床，其中國(guó)際巨頭羅氏的進(jìn)展最快，百濟(jì)神州的進(jìn)度緊隨其后，位居全球第二位。2021年12月，諾華再次與百濟(jì)神州達(dá)成合作協(xié)議，諾華將就TIGIT項(xiàng)目首先支付3億美元預(yù)付款，于2023年行使選擇權(quán)時(shí)（如行使）再支付6.7億美元首付款，以及后期支付至多19億美元潛在里程碑付款。百濟(jì)神州的早期項(xiàng)目?jī)?chǔ)備也極具看點(diǎn)。據(jù)2021年公司研發(fā)日數(shù)據(jù)，百濟(jì)神州儲(chǔ)備了超50項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床前項(xiàng)目，其中超過(guò)半數(shù)具有“同類(lèi)首創(chuàng)”潛力，藥物形式更是涵蓋雙抗/多抗、CDAC（PROTAC）、CAR-NK、mRNA等多種類(lèi)型。依托日益成熟的全球化新藥研發(fā)體系，百濟(jì)神州的第二個(gè)10年，將從單點(diǎn)突破走向全面出海的新階段，將會(huì)給中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)越來(lái)越多的“澤布替尼”式的成功。整個(gè)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處于一個(gè)歷史性的變革節(jié)點(diǎn)，舊的模式和體系正在逐步瓦解，新的秩序正在摸索中逐步建立。百濟(jì)神州作為全行業(yè)的開(kāi)拓者與探索者，其用10多年的努力與堅(jiān)持，證明了中國(guó)藥企完全有能力參與全球競(jìng)爭(zhēng)，澤布替尼的成功也給整個(gè)行業(yè)提供了一個(gè)出海的范例，將成為全行業(yè)寶貴的經(jīng)驗(yàn)與財(cái)富。
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