自推出Rimegepant（NURTEC ODT）以來，Biohaven迅速在偏頭痛治療市場掀起波瀾。不到兩年，該產品累計賣出5.26億美元。這一定程度促使輝瑞不惜重金，將其完全收入囊中。半年前，輝瑞就已注意到Biohaven的表現，并與后者達成戰(zhàn)略合作。根據當時的協議，輝瑞將向Biohaven支付5億美元首付款，引進Rimegepant在美國以外地區(qū)的商業(yè)化權益。而這筆首付款，就包括3.5億美元購買的Biohaven股權，市場溢價25%。除了Rimegepant，通過當時總共高達12.4億美元的合作，輝瑞還獲得Biohaven的另一款在研治療偏頭痛的CGRP受體拮抗劑Zavegepant在美國以外地區(qū)的權益。眾所周知，疫苗板塊很長一段時間都是輝瑞的創(chuàng)收支柱，尤其“新冠”疫情后，輝瑞憑借mRNA疫苗進一步鞏固自身優(yōu)勢。但輝瑞也在加強其他業(yè)務的布局。2021年3月，輝瑞宣布以67億美元收購Arena，以補充其炎癥和免疫學業(yè)務管線。同年8月，輝瑞又以22.6億美元收購Trillium，得到包括CD47在內的兩款早期臨床階段的腫瘤藥物。輝瑞5月10日這筆116億美元的收購意在內科醫(yī)學板塊。2021年，該板塊的營收占比僅有12%，從Biohaven所收獲的Rimegepant、Zavegepant以及5個臨床前CGRP資產組合偏頭痛管線，有望在未來幾年提升這一數字。
Biohaven研發(fā)管線
作為并購的一部分，輝瑞將同時分拆非CGRP管線到New Biohaven。這些藥物基于不同的平臺開發(fā)，涵蓋了強迫癥、癲癇、脊髓小腦性共濟失調（SCA）、肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）等多個領域。不過，讓我們先將視線拉回并購的重心，偏頭痛治療和資金流動。輝瑞的強勢入局，對于偏頭痛藥物市場格局帶來哪些改變？而從另一個角度說，116億美元巨額收購案，會帶動更多的MNC行動，為當前萎靡不振的生物科技領域注入強心劑嗎？偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，致殘率較高，全世界患者超過10億人。即使作為中重度急性發(fā)作偏頭痛一線療法，曲坦類藥物的使用范圍有限，30％左右的臨床試驗患者服用曲普坦后兩小時無疼痛。并且，曲坦類藥物還可能引發(fā)心血管風險。這種副作用同樣見于預防偏頭痛藥物，諸如β受體阻滯劑等。援引輝瑞的資料，傳統療法在偏頭痛疾病領域滿意度僅為40%。即使單看市場競爭，由于大多數藥物專利陸續(xù)到期，仿制藥企的涌入使得這一賽道膠著。未嘗沒有MNC試圖破局。事實上，輝瑞所看中的Rimegepant，就屬于靶向CGRP的潛在標準療法。從機制上說，CGRP在腦動脈中的血管舒張作用是頭痛的重要成因。既往研究發(fā)現，在用舒馬曲坦成功治療頭痛伴隨著血液中CGRP水平的降低，揭示CGRP釋放與偏頭痛產生的直接關聯性。
CGRP受體拮抗劑作用機制
由于CGRP及其受體在體內分布廣泛，小分子CGRP受體拮抗劑曾被認為不可避免地產生嚴重副作用。早在2011年，默沙東就因為肝臟毒性問題，叫停了2個口服CGRP抑制劑（MK-0974和MK-3207）的研究。抗體藥物的路徑率先獲得成功。2018年5月，安進Erenumab成為全球首個獲批上市的CGRP單抗。與曲坦類藥物、當時在研的CGRP小分子藥物相比，Erenumab每月注射一次、偏頭痛發(fā)生率降低50%以及副作用很少的優(yōu)勢，令安進迅速搶占偏頭痛新藥的第一梯隊。安進之后，2018年9月，FDA先后批準了梯瓦Fremanezumab、禮來Galcanezumab這兩款CGRP單抗上市。其中，Fremanezumab可同時每季度一次和每月一次給藥用于治療偏頭痛。2020年2月，Alder開發(fā)的Eptinezumab獲得FDA批準，是首個用于預防偏頭痛的靜脈（IV）療法，每三個月給藥一次。在上市之前，2019年9月靈北通過收購Alder獲得該藥。但要論便捷性，口服藥物更具想象力。有意思的是，當年默沙東失意后轉給艾爾建（艾伯維）的CGRP小分子項目MK-1602（Ubrogepant），在后者上手獲得成功，并于2019年12月作為首個口服治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑推向市場。兩年后，艾伯維另一款預防藥物Atogepant獲批。
CGRP受體拮抗劑已獲批藥物
可以說，時間上Biohaven并不占優(yōu)，2020年2月才推出從BMS引進的口服崩解片（ODT）CGRP受體拮抗劑。但差異化方面，Rimegepant卻是口服劑型中唯一提供預防性、急性治療的小分子CGRP；對比覆蓋同樣適應癥的Galcanezumab，Biohaven的產品借助口服崩解片，可達到生物利用度更高和更好的依從性。業(yè)績表現證明了Rimegepant的潛力。在2020年5月，Rimegepant獲得偏頭痛預防性治療的新適應癥后，其處方量份額迅速趕超Ubrogepan。Biohaven的數據顯示，截至2022年2月18日，Rimegepant處方份額為51%。
已上市CGRP靶點藥物市場格局（單位：百萬美元）
Evaluate Pharma調研了全球偏頭痛市場的情況。統計指出，歐美多個國家發(fā)病率超過15%。2020年，偏頭痛的七個主要市場（美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本）大約合計為60億美元。在創(chuàng)新藥物相繼面世的推動下，2024年該領域市場規(guī)模可超110億美元。輝瑞內科全球總裁Nick Lagunowich認為，Rimegepant已是美國同類藥物中排名第一的偏頭痛處方藥，再加上Biohaven的CGRP管線，輝瑞將在偏頭痛市場占據一席之地。如果一切順利，Zavegepant有望在今年獲批，作為用于急性偏頭痛治療的鼻內噴霧劑。此外，輝瑞計劃推動作為用于慢性偏頭痛預防的口服軟凝膠等更多類型的開發(fā)。Nick Lagunowich透露，輝瑞還將利用既往積累的初級保健醫(yī)生等資源與銷售經驗，進一步提高自身在細分市場的話語權。
理解輝瑞此次并購對行業(yè)的可能影響，需要放置在更廣闊的背景下。2022年第一季度，是納斯達克三年來新股發(fā)行最慢的一個季度。不僅如此，生物科技行業(yè)股價暴跌，過去兩年創(chuàng)下紀錄的IPO步伐也因此放緩。
Biotech在2022年IPO急劇下降（按季度劃分，已IPO定價的Biotech數量）
Jefferies的分析師近期試圖對低迷的市場進行量化，他們得出了一個“歷史性”的數字：128家生物科技公司目前的市值低于其持有的現金。“我們注意到中小型企業(yè)（0-50億美元）市值收縮進程加快，目前以低于現金值進行交易的公司超過120家，而2021年這個數字是45家，過去15年平均每年為10-20家?！盝efferies的報告寫道，這與2008-2009年情況不相上下。換言之，不論一級市場還是二級市場，當前的生物科技公司估值正經歷整體回調。按照分析師估算，面對如此低迷的市場，排名前15位的制藥公司有足夠的現金收購整個中小型生物技術行業(yè)，或者說能買下644家公司。
2021年，輝瑞以812.88億美元的總營收位列MNC榜單第二。但如果將強生的消費者保健業(yè)務排除在外，登頂的藥企就是業(yè)績同比增長95%的輝瑞。憑借mRNA疫苗Comirnaty，以及小分子口服藥物Paxlovid，輝瑞在“新冠”疫情期間賺得盆滿缽滿。其中，Comirnaty上市第一年就貢獻了近一半的收入，367.8億美元銷售額也遠超“藥王”Humira在同期206.9億美元的表現。Paxlovid在2021年12月獲EUA，上市一周便為輝瑞創(chuàng)造7600萬美元的收入。從5月初公布的第一季度數據看，Paxlovid增速不及預期，但輝瑞估計其在2022年仍將帶來220億美元的營收。可惜的是，并非所有MNC都能有如此好運。相反，深陷產品、財務危機的巨頭紛紛斷臂求生。比如諾華去年宣布剝離仿制藥業(yè)務部門山德士，預期今年完成。同時，諾華還進行架構調整，整合腫瘤學業(yè)務和制藥業(yè)務。諾華稱，新組織結構將為其節(jié)省至少10億美元的銷售和管理費用，當然也包括預計裁掉的數千名員工成本。被Aduhelm來回“折騰”大半年后，渤健宣布進行重組。今年3月，渤健的一位高層負責人曾向媒體透露，包括阿爾茨海默病銷售團隊的三分之二人員和阿爾茨海默病領域的所有負責人已被裁員。隨著Aduhelm商業(yè)化幾近走入“死胡同”，渤健下一步的重點變成如何降低風險。縱向來看，自本世紀初斥資數十億美元收購Idec以來，渤健一直避免進行大規(guī)模收購活動，最大的一筆還是2019年以8億美元收購Nightstar。目前，渤健手頭約有60億美元現金，限制了其在今年能有什么巨額并購的可能。曾以“買買買”刷新行業(yè)認知的吉利德，似乎也變得低調起來。5月2日，吉利德從Dragonfly 引進一系列基于新型NK細胞的免疫療法，合作預付款僅為3億美元，跟兩年前總計高達210億美元的Immunomedics收購案相去甚遠。
制約著MNC在并購上大施拳腳的，還有監(jiān)管機構的介入。
去年3月，美國聯邦貿易委員會（FTC）與歐盟、英國、加拿大的同行宣布，將重新考慮大型制藥公司并購的方式，反壟斷審查越加嚴格。當監(jiān)管轉向促進競爭和抑制價格上漲時候，有分析師表示，像2019年BMS以740億美元收購Celgene這樣的大型制藥交易時代可能已經結束。
今年2月，輝瑞CEO Albert Bourla對外稱，公司將加快業(yè)務發(fā)展，預計到2030年，通過并購增加至少250億美元的收入。在宣布收購Biohaven之前，2021年12月，輝瑞計劃斥資67億美元收購Arena，后者擁有一些針對炎癥性腸病的藥物。雖然這筆交易在3月完成，但第一季度輝瑞告知投資者，重新向FTC提交了收購計劃。此舉增加了額外30天的時間來審查這筆交易，多少透露出監(jiān)管機構收緊勢頭。輝瑞表示，對Biohaven的收購還將取決于New Biohaven分拆交易的完成，以及其他慣例成交條件，包括獲得監(jiān)管部門的批準和Biohaven股東的批準。據估計，這筆巨額交易最早也要在2023年初完成。1. Pfizer to Acquire Biohaven Pharmaceuticals；Pfizer
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7. Pharma dealmaking hit by greater scrutiny of prices and competition；Financial Times
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