臨床試驗死亡人數(shù)出錯，ASCO離奇摘要“烏龍案”背后

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數(shù)據(jù)出錯的真相

CTLA-4作為全球第一個獲批上市的免疫檢查點抑制劑，一路以來可謂是榮光與隱憂同在。

一方面CTLA-4與PD-1的雙面聯(lián)合療法顯示出不錯的效果，但另一方面，其所帶來的副作用也是不容忽視的。

在一項PD-1聯(lián)合CTLA-4治療轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤I期臨床試驗中，超過40%的病人出現(xiàn)了嚴重的免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，因此，不得不在II期臨床試驗時降低了CTLA-4單抗的使用劑量。

由此，如何讓PD-1和CTLA-4聯(lián)合療法在保持對抗腫瘤作用的同時，減少CTLA-4副作用，成為了PD-1和CTLA-4聯(lián)合療法開發(fā)的難題。

雙抗則是不少藥企對于這一難題的解題思路之一，康寧杰瑞的雙抗KN046就是一款PD-L1/CTLA-4雙抗。

5月26日，ASCO年會刊登了康寧杰瑞提交的KN046解題答案。

根據(jù)康寧杰瑞公布的一項KN046+侖伐替尼，用于不可切或無法行局部治療的BCLC分期為B期或C期的HCC療效和安全性的二期臨床試驗數(shù)據(jù)：

在55位患者中有52位患者的病情可評估，有51.9%的患者病情得到了客觀緩解，86.5%的患者疾病得到了控制；

患者的無進展生存期為9.3個月，中位總生存期和反應(yīng)持續(xù)時間都沒有達到，也就是說這個臨床試驗結(jié)束時，還沒有一半的患者出現(xiàn)病情進展的情況。

當(dāng)然，這個數(shù)據(jù)的表現(xiàn)如何，我們要橫向與其他藥物來比較。

根據(jù)ASCO年會公布的一項O藥+侖伐替尼的臨床試驗數(shù)據(jù)，對于BCLC患者分期為B期或C期的HCC的客觀緩解率為28%，疾病控制率為88%，中位無進展生存期為9個月。

雖然二者不是頭對頭臨床試驗 ，但初步來看，KN046的表現(xiàn)還是較為可觀的。

不過，KN046卻在安全性方面“翻了車”。

KN046治療相關(guān)不良事件的總發(fā)生率為98.2%，其中3級不良事件的發(fā)生率為27.3%。值得注意的是，55名患者中有4名患者死亡，死亡率7.2%。

也正因此，市場傳言KN046可能存在安全問題，康寧杰瑞的股價也在上周五跌去5%。

很快，康寧杰瑞于今日針對市場的質(zhì)疑發(fā)布了澄清公告，并表示只有1例患者死亡可能與KN046有關(guān)。

按照公司描述事情是這樣的，由于報告是在春節(jié)假期進行撰寫的，時間本就緊張，加之新冠疫情的限制，導(dǎo)致摘要數(shù)據(jù)沒有完全理清就交給ASCO年會。

在提交摘要數(shù)據(jù)后，康寧杰瑞才在后續(xù)審查中發(fā)現(xiàn)安全性數(shù)據(jù)及死亡病例歸因異常，只有1位患者的死亡可能和KN026有關(guān)，另外3位患者死亡則與之無關(guān)。

雖然康寧杰瑞曾嘗試向ASCO撤回摘要，但沒成功，所以也就出現(xiàn)了我們所看到的4位患者死亡的事件。

簡單來說，康寧杰瑞的意思就是，藥物是沒問題的，但是人為因素導(dǎo)致后期數(shù)據(jù)整理出現(xiàn)了問題。

那么，到底藥的問題影響大還是人的問題影響大？這個問題的答案則是仁者見仁智者見智了。

不過，根據(jù)市場的反應(yīng)來看，對于人的問題容忍度似乎比藥的問題要高。

在康寧杰瑞公告澄清后，截至收盤其股價上漲7.22%。這也不難理解，畢竟藥出了問題就無力回天，但人出了問題還能再換。

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被“忽略”的內(nèi)控問題

不管怎么說，誤算3個死亡人數(shù)這種烏龍，都不應(yīng)該。

參考海外市場，內(nèi)控出現(xiàn)問題，后果相當(dāng)嚴重。海外，因為管理不善而導(dǎo)致臨床試驗出問題的例子就不少見。

就在5月初，美國一家再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的公司MiMedx的董事，因為臨床試驗管理不善，加之和投資者溝通不暢等原因，遭到了大股東的彈劾。

2021年9月13日，MiMedx公布了一項治療膝骨關(guān)節(jié)炎的2b期臨床試驗，和一項治療足底筋膜炎的3期臨床試驗，遺憾的是，兩項臨床試驗都沒能達到主要終點。

當(dāng)天，MiMedx的股價暴跌59.7%。

而導(dǎo)致臨床失敗的原因之一就在于臨床試驗管理不善。具體來說，在臨床試驗中，MiMedx犯了一個粗心錯誤，給治療組中的患者使用了過期的羊膜修復(fù)產(chǎn)品，導(dǎo)致上述兩個試驗的第二個亞組表現(xiàn)不佳。

鑒于此，MiMedx大股東表示將在年會的選舉上，給公司兩位董事投反對票。

不要以為臨床試驗管理不善的例子只在biotech中出現(xiàn)，事實上，即便像輝瑞這種大藥企也出現(xiàn)過類似問題。

輝瑞的IGF-1抑制劑Figitumumab在二期臨床結(jié)果顯示，其在低劑量組的效果并不如對照組，但高劑量組的效果則略優(yōu)于對照組。因此，輝瑞仍選擇開展Figitumumab的三期臨床試驗，但最后以失敗告終。

不過，在后來對臨床數(shù)據(jù)進行梳理時，輝瑞發(fā)現(xiàn)早前的數(shù)據(jù)解讀有誤，修正后，客觀緩解率從54%下降到37%。

試想一下，如果一開始的臨床數(shù)據(jù)分析沒有失誤，那么輝瑞或許能夠在這個項目上及時止損。而且，好在輝瑞家大業(yè)大，一次的臨床失敗并不會損傷太多元氣。

但對于一些Biotech來說，其擁有的現(xiàn)金流可是撐不住幾次失敗的臨床試驗。

事實上，人為因素對臨床試驗的影響一直都在。通過對2013年到2015年的174份具失敗的臨床試驗進行分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)約有52%的臨床試驗是因為藥物效果導(dǎo)致的，但剩下的則是策略、運營、商業(yè)等因素所導(dǎo)致。

對于大藥企來說，因為擁有著一套成熟藥物研發(fā)體系，所以人為因素所導(dǎo)致的失誤會更少一些。但對于由科學(xué)家?guī)ь^的一些Biotech來說，在這方面則多多少少會有所欠缺。

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成功的科學(xué)家≠成功的創(chuàng)新藥企

一個成功的科學(xué)家，并不總是能和一家成功的創(chuàng)新藥企畫上等號。

相反，有時候科學(xué)家的加持會使得事情復(fù)雜化，正如投資圈里的調(diào)侃：教授做的公司一定要小心。

雖然是調(diào)侃，但背后也隱藏著一些真心話。畢竟，從科學(xué)家跨界成為管理者，背后的難度不小。

首先，要邁過的第一道坎便是角色的轉(zhuǎn)換。

可以說，科學(xué)家的思維模式是縱向深度思考模式，更多的是需要篤定于目前的領(lǐng)域并不斷向下深耕。

在做科學(xué)研究時，這種篤定或許能成為突破瓶頸的關(guān)鍵，但在構(gòu)建創(chuàng)新藥企業(yè)時，這一點則可能成為累贅，創(chuàng)新藥企需要的是團隊聯(lián)合起來。

當(dāng)科學(xué)家作為一家藥企的管理者時，需要科學(xué)家跳出既往的思考模式，培養(yǎng)橫向思考的能力，要有廣度，面面俱到。

角色轉(zhuǎn)換完成后還要懂行業(yè)、懂管理、懂融資。

懂行業(yè)這一點并不難。如何管好幾百人的團隊，為組織制定出正確且高明的目標、打法、資源和激勵方案，乃至建立一個即便脫離管理者也能夠完美運轉(zhuǎn)的生態(tài)系統(tǒng)，才是真正的難題。

人有了、藥有了，那么還缺的就是錢，巧婦難為無米之炊。做好藥物是開始，如何融到資金，讓企業(yè)能夠繼續(xù)前進下去，是藥企能夠持續(xù)發(fā)展的另一關(guān)鍵。

國內(nèi)大部分創(chuàng)業(yè)的科學(xué)家此前都是海外藥企的中堅力量，在海外藥企一切事務(wù)都按照設(shè)定好的程序運行。

而當(dāng)回到國內(nèi)后，大部分科學(xué)家都要從零開始，搭建一個全新的創(chuàng)新藥研發(fā)生態(tài)體系，而這并不容易。

正如柳傳志所說，領(lǐng)導(dǎo)就是做好三件事：搭班子、定戰(zhàn)略、帶隊伍。雖然這9個字說起來簡單，但是對于生物技術(shù)科學(xué)家來說，挑戰(zhàn)不小，但不得不跨越。