隨著全球第六款雙抗、首個CD20/CD3雙抗在歐洲上市，羅氏擁有了第3款上市的雙抗產(chǎn)品，其“雙抗帝國”似乎已初具雛形。三駕馬車后，雙抗會成為羅氏的下一個業(yè)績支柱嗎？基于單抗發(fā)展而來的雙抗，被視作第二代抗體療法。通過藥物聯(lián)用的排列組合，雙抗產(chǎn)品追求著優(yōu)于單抗產(chǎn)品的療效與安全性。當單抗進入紅海廝殺，雙抗正在成為研發(fā)的下一處戰(zhàn)場。那么，在尋求1+1>2的路上，雙抗會出現(xiàn)如單抗一般的全球大爆發(fā)嗎？CD20/CD3可同時結合兩個不同的靶點的特性，讓其成為當前全球競爭最激烈的雙抗靶點組合之一。研究顯示，CD20/CD3雙抗組合的一端鏈接B細胞來源的腫瘤細胞表面CD20抗原（在許多B細胞惡性腫瘤上表達），一端鏈接免疫T細胞表面的CD3抗原，能夠?qū)細胞募集至腫瘤細胞周圍，并激活T細胞來殺滅腫瘤細胞，為一些耐藥復發(fā)或難治的非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤患者提供新的治療手段。6月8日，全球首款CD20/CD3 T細胞銜接雙特異性抗體Lunsumio(Mosunetuzumab)獲得歐盟有條件上市批準。據(jù)了解，本次在歐洲的批準是基于I/II期臨床試驗GO29781研究(NCT02500407)。這是一項多中心、開放標簽、劑量遞增和擴展研究，評估Mosunetuzumab在復發(fā)性或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的療效和安全性。試驗主要終點為獨立審查機構評估的完全反應率（最佳反應），次要終點包括客觀反應率、反應持續(xù)時間、無進展生存期以及安全性和耐受性。其中Mosunetuzumab表現(xiàn)出高完全反應率，大多數(shù)患者完全反應后持續(xù)緩解至少18個月，并且在接受過大量前線治療的FL患者中具備良好的耐受性。除歐洲外，Mosunetuzumab在美國的臨床試驗也正在開展，并由羅氏與渤健共同進行。今年2月，渤健宣布行使選擇權，向羅氏支付3000萬美元的一次性期權費以及2021年期間發(fā)生的部分Mosunetuzumab開發(fā)費用，與羅氏共同開發(fā)和商業(yè)化該藥。此前，羅氏和渤健表示，將在今年內(nèi)向FDA遞交BLA申請。Mosunetuzumab同樣在中國開啟了相關臨床試驗，針對濾泡性淋巴瘤的在國內(nèi)的臨床試驗已于2020年啟動。去年8月，其III期臨床試驗在既往接受至少1線全身治療的R/R濾泡性淋巴瘤患者中評價比較Mosunetuzumab+來那度胺相較于利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺的有效性和安全性。圍繞CD20/CD3靶點，羅氏除了Mosunetuzumab外，還布局了另一款藥物Glofitamab(RG6026)。Glofitamab是一款新型T細胞結合雙抗，其“2:1”的形式結構除了能擁有一個CD3結合劑外還可以擁有兩個CD20結合劑，使得腫瘤抗原親和力、T細胞快速活化和殺傷腫瘤細胞的能力大大增加。艾伯維也緊跟羅氏的腳步。目前，艾伯維正在與Genmab聯(lián)合開發(fā)靶向CD20/CD3的Epcoritamab。今年3月，F(xiàn)DA授予Epcoritamab治療濾泡性淋巴瘤的孤兒藥資格。雙方計劃在今年內(nèi)遞交Epcoritamab的首個BLA申請。國內(nèi)也有多家藥企申報CD20/CD3雙抗的臨床試驗，包括嘉和生物的GB261、再鼎醫(yī)藥的REGN1979、愛思邁生物EX103與康諾亞/諾誠健華的CM355。其中再鼎醫(yī)藥在今年4月以3000美元預付款+1.6億美元的里程碑付款的價格，獲得再生元REGN1979的中國開發(fā)權益。2021年羅氏研發(fā)投入達161億美元，較2020年增長14%，研發(fā)支出占營收的23%，為跨國藥企研發(fā)投入之首。受到專利到期、生物類似藥上市的影響，近年來羅氏“三駕馬車”的業(yè)績一直在走下坡路。2021年貝伐珠單抗、曲妥珠單抗與利妥昔單抗的年收入分別下滑38%，37%和28%，三款產(chǎn)品的銷售額相比2020年減少45億瑞士法郎，折合人民幣超過300億元。當然，羅氏也在尋找新“三駕馬車”。曾有分析認為，羅氏的阿替利珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗有望成為其腫瘤學新的三駕馬車。梳理羅氏的產(chǎn)品管線不難發(fā)現(xiàn)，羅氏對雙抗同樣青睞有加，并且如今已具有巨大的研發(fā)優(yōu)勢。已公布的研發(fā)管線中，羅氏針對腫瘤領域在雙抗上已經(jīng)布局了14條管線，涉及靶點有PD-1/TIM3、PD-1/LAG3、CD20/CD3、HER2/CD3、HLA-A2-WT1/CD3、TYRP1/CD3、FcRH5/CD3、CEA/CD3、FAP/CD40，其中6款均與CD3靶點相關。羅氏對CD3的偏愛不難理解，在Mosunetuzumab上市前，全球已上市的五款雙抗中，已有兩款雙抗設計均含有CD3靶點，分別是Trion Pharma靶向CD3/EpCAM的Removab(Catumaxomab)和安進靶向CD3/CD19的Blincyto(Blinatumomab)。兩款涉及CD3靶點雙抗的上市，無形中增加了羅氏對CD3靶點的信心。而在眾多涉及CD3靶點的雙抗中，羅氏最看重的雙抗依次是靶向CD20/ CD3、FcRH5/CD3、PD1/TIM3、PD1/LAG3和HLA-A2-WT1/CD3的產(chǎn)品。其中，靶向CD20/CD3的產(chǎn)品有兩個，分別是Mosunetuzumab和Glofitamab。此外，靶向FcRH5/CD3的RG6160、靶向PD-1/TIM3的RG7769、靶向PD-1/LAG3的RG6139、靶向HLA-A2-WT1/CD3的RG6007也都是羅氏雙抗管線中布局的重點。都說單抗看靶點，雙抗看平臺。羅氏也早早開始了多個雙抗平臺技術的布局。如雙抗基礎平臺Knobs-into-Holes(KiH)、ART-Ig平臺，并且，羅氏還在這一技術的基礎上開發(fā)了FAST-Ig技術平臺，此外還有CrossMab平臺。這些技術平臺已經(jīng)為羅氏的藥物研發(fā)貢獻力量，如羅氏的Vabysmo、Glofitamab即出身于CrossMab平臺。同時，羅氏還不斷對雙抗平臺技術進行更新迭代，其高通量雙特異抗體篩選平臺 FORCE、前藥雙抗平臺Pro-TCB、PACE等接連問世，顯示其在雙抗領域的優(yōu)勢競爭力。“能夠在療效與安全性上優(yōu)于單抗且達到單抗無法達到的臨床優(yōu)勢，即1+1>2。”有國內(nèi)雙抗研發(fā)企業(yè)負責人這樣認為。單抗與雙抗，從字面意義上便可區(qū)分開來。單抗只能用于抑制某一個或一類靶點，雙抗則是通過聯(lián)用的方式同時抑制兩個或兩類靶點，通過藥物聯(lián)用達到單藥無法達到的治療的效果。雙抗的這一特性也讓圍繞雙靶點排列組合出現(xiàn)了更多可能性：能否實現(xiàn)更廣的適應證覆蓋、達到更高的緩解率，甚至是降低不良反應的發(fā)生。全球已有超過一百款雙抗藥物處于各個臨床階段，但截止目前，只有6個產(chǎn)品獲批上市。而在2021年之前，僅有4款，包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中，作為全球首個商業(yè)化的雙抗藥物Removab(catumaxomab)，靶點為CD3/EpCAM，適應證為惡性腹水，2009年首次在德國上市，后來因銷售不佳及副作用等原因于2017年退市。換句話說，在很長一段時間內(nèi)，全球僅有3款上市銷售的雙抗產(chǎn)品，讓這一領域顯得更加冷清。不過，這也從另一個角度證明了雙抗產(chǎn)品的研發(fā)門檻更高，面臨著更多開發(fā)復雜、技術壁壘高的問題，對雙抗研發(fā)企業(yè)而言，針對技術平臺和靶點選擇等方面，有著更高的要求與挑戰(zhàn)。距離上一個雙抗獲批上市4年后，2021年相繼有兩款雙抗藥物上市。全球第四款雙抗藥物來自強生的EGFR/C-MET雙抗Rybrevant。Rybrevant是一種全人EGFR-間質(zhì)表皮轉化因子(MET)雙特異性抗體，5月被FDA批準用于治療在接受含鉑化療失敗后病情進展、EGFR基因外顯子20插入突變陽性的轉移性非小細胞肺癌成人患者。第五款藥物則是來自基因泰克的VEGF/Ang2雙抗Faricimab，用于治療濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)和糖尿病性黃斑水腫(DME)，也是羅氏上市的第二款雙抗藥物。隨著雙抗藥物在臨床中優(yōu)勢的不斷顯現(xiàn)，雙抗藥物正在迎來新的風口。全球范圍內(nèi)，跨國藥企圍繞雙抗的研究，尤其是在臨床I期階段的研究占比大幅提升。從靶點來看，圍繞CD3的雙抗研發(fā)是熱門之一，PD-1/PD-L1作為腫瘤免疫治療基石通路，同樣有雙抗產(chǎn)品以此為靶點；CD19、BCMA作為血液腫瘤領域重要生物標志物，也有雙抗產(chǎn)品布局。圍繞雙抗藥物的研發(fā)，也是國內(nèi)藥企的熱情所在。百濟神州、信達生物、宜明昂科、君實生物、岸邁生物、康方生物、康寧杰瑞、再鼎醫(yī)藥等頭部創(chuàng)新藥企均有所布局。據(jù)其中，百濟神州的雙抗產(chǎn)品管線多來自安進、Zymeworks等公司的許可引進；信達生物則圍繞眼科領域開展雙抗的研究；宜明昂科圍繞CD47靶點進行布局；君實生物的JS201則為全球首個PD-1/TGF-β雙抗。從臨床進展來看，目前國內(nèi)的大部分雙抗藥物研發(fā)還處I期臨床階段。當然，也有較早開始雙抗產(chǎn)品布局的公司已進入到III期臨床階段。如經(jīng)典的免疫“黃金搭檔”，PD-1/CTLA-4這對靶點，康寧杰瑞的KN046已進入III期臨床階段；恒瑞的PD-L1/TGFβ雙抗、百濟神州的HER2/HER2雙抗，均已進入III期臨床。就在今年4月，國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）首次發(fā)布了針對雙抗產(chǎn)品開發(fā)的技術指導原則，就臨床試驗風險控制、最佳給藥策略、臨床試驗設計、免疫原性、生物標志物開發(fā)等方面提出了說明。當前，國內(nèi)僅有羅氏的Hemlibra和安進的Blincyto兩款雙抗獲批上市。同時，國內(nèi)大約有80款雙抗藥物處于臨床階段，其中近一半的研究靶點集中在PD-1/L1。業(yè)內(nèi)看來，CDE出臺這一指導原則一方面是對國內(nèi)藥企開展雙抗藥物開發(fā)的認可和鼓勵，另一方面也是在規(guī)范研發(fā)秩序，減少盲目的扎堆行為，避免PD-1/L1單抗的紅海廝殺與內(nèi)卷局面再次上演。
文章來源：E藥經(jīng)理人
