無論是對于張江園區(qū)，還是對于中國醫(yī)藥界來說，澤生科技都是傳說一樣的存在。
這個公司自從成立以來，用22年時間，在做一個治療心衰的FIC新藥，屢戰(zhàn)屢敗，又屢敗屢戰(zhàn)。
2022年6月，壞消息再度傳來。
澤生科技的核心產(chǎn)品注射用重組人紐蘭格林（紐卡定），用于申請附條件上市的關鍵臨床III期研究（ZS-01-308），目前已完成全部受試者臨床觀察、CMR隨訪影像數(shù)據(jù)的確認、回傳及其他檢測數(shù)據(jù)的回收，揭盲及數(shù)據(jù)分析流程正在進行中
澤生科技宣布，在目前已經(jīng)開始的分析過程中，觀察到數(shù)據(jù)離散程度較大，同時臨床樣本量較小，認為可能給達到預定試驗統(tǒng)計目標帶來較大不確定性。
消息一經(jīng)公開，在新三板掛牌交易的澤生科技股票，應聲下跌32%。
01 璀璨的心衰治療藥物夢想
出生于1955年的周明東，從事心臟發(fā)育、結構與功能相關的分子生物學研究已經(jīng)超過了30年。
周明東擁有美國紐約州立大學細胞及分子生物學專業(yè)的博士學位，并曾在加州大學圣地亞哥分校從事博士后研究，其在2000年回國創(chuàng)立澤生科技前，一直擔任澳大利亞張若謙心臟研究所細胞信號傳導研究室主任，擁有自己的獨立研究隊伍。
1996年，周明東在澳大利亞帶領自己的科研團隊，通過深入研究探索，發(fā)現(xiàn)了一種可以幫助恢復受損心肌細胞紊亂結構的信號蛋白。
2000年，周明東帶著初步成果和專利回到了祖國，用從親朋好友處借來的300萬資金，在上海張江創(chuàng)建了澤生科技，開始抗心衰藥物重組人紐蘭格林的研發(fā)。
心肌細胞治療心衰的靶點極少，目前治療心衰的傳統(tǒng)藥物基本上都是作用于血管和腎臟，通過擴張血管、降低血壓和排鈉利尿來減輕心臟負擔，緩解癥狀。
澤生的重組人紐蘭格林的作用原理則完全不同，該藥物直接作用于心衰疾病的根本——受損的心肌細胞，通過促進心肌細胞有序排列，改善心肌結構、提高泵血效率，從而從根本上治療輕度至中度慢性心力衰竭。
2019年Nature Biotechnology發(fā)表的編輯文章和社論，稱紐蘭格林為“中國罕見的首創(chuàng)新藥（FIC）”，將澤生科技列為中國少數(shù)開發(fā)新靶點藥物的生物醫(yī)藥企業(yè)，并關注到紐蘭格林正在布局美國等國際市場。
02 坎坷上市路
2012年，在成立12年之際，完成II期臨床試驗之后，澤生科技第一次向藥品上市發(fā)起沖擊。
一方面，在國內外開展的心功能試驗顯示，澤生科技的重組人紐蘭格林，相對于安慰劑組對LVEF(射血分數(shù))有絕對值約3%-5%的提高， 依據(jù)相關文獻，澤生科技認為該提高幅度具有臨床意義。
同時在死亡率試驗ZS-01-209中，觀察到對NYHA III 級慢性收縮性心衰患者，重組人紐蘭格林有降低死亡風險的效果。
依據(jù)以上兩項臨床證據(jù)，澤生科技向國家藥監(jiān)局提出了注射用重組人紐蘭格林特殊審批的上市申請。
但是2012年的醫(yī)藥監(jiān)管政策，并無特殊審批的具體細則，也沒有基于替代終點或臨床早期數(shù)據(jù)申請附條件上市的法規(guī)支持，毫無懸念地，藥監(jiān)局駁回了重組人紐蘭格林的上市申請，并建議開展III期臨床試驗。
2018年，在補充了一系列臨床試驗之后，澤生科技第二次向藥監(jiān)局提交了重組人紐蘭格林的上市申請，此次的臨床支持依據(jù)是“目標亞組的死亡率降低的結果附帶既往心功能改善的結果”。
所謂“目標亞組的死亡率降低的結果”，其中大有學問。
在澤生科技開展的三個以全因死亡率為終點指標的獨立臨床試驗（ ZS-01-209、ZS-01-301、 ZS-01-305）中，最終結果并不如人意。
在ZS-01-209和ZS-01-305兩個臨床試驗中，紐蘭格林組和安慰劑組相比，死亡風險分別降低了37.58%和17.40%，但是未達到統(tǒng)計學顯著（P值分別為0.164和0.49）。
更要命的是，在ZS-01-301臨床試驗中，紐蘭格林組的死亡風險相比安慰劑組上升了32.5%，雖然也沒有到達統(tǒng)計顯著性。
拿到這樣慘淡的臨床數(shù)據(jù)，澤生科技沒有放棄。
對于在ZS-01-301臨床試驗顯示的紐蘭格林組的更高死亡率的問題，澤生科技宣稱是安慰劑組的問題。
澤生科技認為，根據(jù)流行病學數(shù)據(jù)， NYHA IV 級心衰患者死亡率約為 20%-50%，而在ZS-01-301臨床試驗中，安慰劑組的NYHA IV 級心衰患者，其實際的死亡率只有4.8%，遠低于流行病學數(shù)據(jù)，因此影響了試驗組與安慰劑組之間的死亡率差異。
簡單說就是，這一屆安慰劑組不行，該死的時候不死。
對于在ZS-01-209和ZS-01-305兩個臨床試驗中，死亡率降低沒有達到統(tǒng)計顯著性，澤生科技祭出了“亞組分析”的大招。
澤生科技分析說，從紐蘭格林作用機制來看，隨著心衰逐漸加重，在心肌細胞上的紐蘭格林受體表達量逐漸下降，所以紐蘭格林對輕中度患者效果較好，而對重度患者可能無法起到治療作用。
澤生科技對臨床試驗結果進行事后進一步亞組分析，發(fā)現(xiàn)重組人紐蘭格林對特定亞群患者（NYHAII-III 級）具有大幅降低死亡風險的效果。
在ZS-01-209/301/305 三個臨床試驗中，針對以上亞組，死亡率分別降低86.1%（P=0.024）、71.7%（P=0.271）和 63.9%（P=0.038），將三個臨床試驗的數(shù)據(jù)合并分析后，重組人紐蘭格林對特定亞群患者死亡風險的降低幅度達到 73.7%，達到統(tǒng)計學極顯著（P=0.0006）。
對于這種臨床支持證據(jù)，藥監(jiān)局認為“基于事后亞組分析來批準藥物附條件上市，并無相關法規(guī)支持”，于2020年作出不予批準澤生科技新藥上市的決定。
03 藥監(jiān)局的仁慈
也許是為了支持創(chuàng)新，國家藥監(jiān)局在關門的時候，也開了一扇窗。
國家藥監(jiān)局同意，可以暫時擱置死亡率降低是否顯著的問題，允許以替代終點指標LVESVI 作為主要終點，如果澤生科技可以再次證明其重組人紐蘭格林可明顯改善心臟功能，可申請附條件批準上市，同時要繼續(xù)推進生存率確證性試驗ZS-01-306臨床試驗。
基于與藥監(jiān)局達成的以上共識，澤生科技啟動了臨床試驗方案ZS-01-308，計劃入組84名患者，分為試驗組與安慰劑組，主要終點為用藥后30天左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）較基線的變化值。
此次揭盲的數(shù)據(jù)，正是關鍵性的ZS-01-308臨床試驗，其結果可以決定重組人紐蘭格林是否可申請附有條件上市。
澤生科技表示，根據(jù)目前觀察到的情況，如果要實現(xiàn)試驗的統(tǒng)計目標，可能需要在目前的試驗基礎上，增加樣本量進行驗證。
如果此次基于替代性終點的ZS-01-308臨床試驗最終失敗，重組人紐蘭格林唯一的救命稻草只剩下生存率確證性試驗ZS-01-306。
ZS-01-306已于 2018 年 7 月首例入組，但是以全因死亡率為終點的臨床試驗，周期往往曠日持久，而根據(jù)財報顯示，澤生科技2021年底，賬上只有6000萬現(xiàn)金了。
后記
澤生科技作為一個標準的FIC新藥研發(fā)公司，其22年來艱難前行，直到今天仍然看不到太多的曙光，即使在外人看來，其中既有壯志未酬的悲壯，又有篳路藍縷的辛酸。
業(yè)界頻繁詬病中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“me-too”過多，而“First-in-Class”過少，這種指責固然有一定的道理，但是多少也沾了一點何不食肉糜的輕浮。
FIC新藥往往意味著九死一生，甚至十死無生，即使最終成功，其間漫長的煎熬也是一個痛苦如煉獄的過程。
最終的成功，不僅需要扎實的技術與能力，也需要不可或缺的運氣。
文章來源：醫(yī)藥投資部落
