百濟(jì)神州替雷利珠單抗合作伙伴諾華發(fā)布2022半年財(cái)報(bào)的同時(shí)，也對外披露了更多關(guān)于該產(chǎn)品在美國的申報(bào)計(jì)劃。諾華表示，基于FDA的反饋，諾華及其合作伙伴百濟(jì)神州已經(jīng)取消了在美遞交非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）上市申請的計(jì)劃。不過，下半年兩家公司將向美國 FDA 遞交替雷利珠單抗一線治療鼻咽癌的新適應(yīng)癥上市申請。盡管中國PD-1產(chǎn)品出海此前經(jīng)歷了諸多“考驗(yàn)”，但是如替雷利珠單抗這樣明確表示取消一項(xiàng)適應(yīng)證在美申報(bào)的舉措還是首次。中國PD-1出海愈發(fā)謹(jǐn)慎起來。至今，中國創(chuàng)新藥企PD-1出海尚無更多振奮人心的消息。2021年1月，百濟(jì)神州和諾華宣布達(dá)成合作，共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗百澤安。據(jù)了解，替雷利珠單抗已在35個(gè)國家和地區(qū)開展了20多項(xiàng)注冊性臨床試驗(yàn)，入組受試者超過9000人，其中近3000人來自海外。自2021年9至今，替雷利珠單抗先后已經(jīng)赴美申請了三個(gè)適應(yīng)癥上市。替雷利珠單抗申請的的第一個(gè)適應(yīng)證為用于不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)患者的二線(2L)治療。據(jù)了解，用于支持這一申請的臨床試驗(yàn)為Rationale 302，該試驗(yàn)國際多中心臨床，入組512名受試者，其中亞洲人群404人，歐美人群108人。數(shù)據(jù)顯示，替雷利珠單抗治療組mOS較化療組顯著延長（ITT人群8.6mvs6.3m，PD-L1陽性人群10.3mvs6.8m）且響應(yīng)比例更高（ORR20.3%vs9.8%）。但是這一申請的結(jié)果尚不明確。根據(jù)百濟(jì)神州今年7月14日的公告內(nèi)容，針對替雷利珠單抗用于二線ESCC的BLA，F(xiàn)DA因新冠肺炎疫情相關(guān)的旅行限制，無法如期在中國完成所需的現(xiàn)場核查工作，因此將延長百該項(xiàng)BLA的審評時(shí)間，直至現(xiàn)場核查完成。百濟(jì)神州還對外表示，F(xiàn)DA并未對該項(xiàng)BLA的申報(bào)材料提出問題。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這通常意味著，企業(yè)申報(bào)所遞交的數(shù)據(jù)滿足審評要求。不過此前，K藥和O藥均已在美獲批了ESCC適應(yīng)證。百濟(jì)神州和諾華這一搭檔，針對替雷利珠單抗在FDA申請的第二個(gè)上市申請為，用于治療既往接受過治療的非小細(xì)胞肺癌患者。也是此次宣布取消的適應(yīng)證申請。根據(jù)諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan對外透露的信息，諾華及其合作伙伴百濟(jì)神州在收到“FDA反饋”后，目前沒有申請單藥適應(yīng)證的計(jì)劃，F(xiàn)DA的結(jié)論是，百濟(jì)神州主導(dǎo)的臨床研究“在患者數(shù)量和使用的標(biāo)準(zhǔn)治療方面沒有充分反映美國人群特征”，“我認(rèn)為FDA現(xiàn)在已經(jīng)非常明確地表明立場，他們希望提交的任何研究都是全球性的，包含了適當(dāng)數(shù)量的美國患者，使用的標(biāo)準(zhǔn)治療反映了美國的治療標(biāo)準(zhǔn)?！?/span>同時(shí)，亦有分析師認(rèn)為，導(dǎo)致取消申請的主要原因是支持該適應(yīng)癥上市的Rationale-303這一隨機(jī)、開放性、多中心的全球3期臨床試驗(yàn)主要在中美洲和南美，中國和東歐進(jìn)行。根據(jù)clinicaltrials披露信息顯示，該試驗(yàn)覆蓋的國家有中國、巴西、保加利亞、立陶宛、墨西哥、新西蘭、波蘭、俄羅斯、斯洛伐克、土耳其10個(gè)國家，共86個(gè)臨床站點(diǎn)，入組了805例患者，以2:1的比例隨機(jī)至替雷利珠單抗試驗(yàn)臂或多西他賽試驗(yàn)臂。Rationale-303試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為在全部患者（意向治療患者人群）中以及在PD-L1高表達(dá)患者中的OS；關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、無進(jìn)展生存期(PFS)及安全性。盡管宣布該適應(yīng)證取消在FDA的申請，但是今年4月百澤安的上市許可申請（MAA） 獲歐洲藥品管理局（EMA）正式受理，用于治療既往接受過全身化療的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者，以及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這是替雷利珠單抗在歐洲的首項(xiàng)申報(bào)。在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證的申請上，另一對組合，信達(dá)/禮來的信迪利單抗的進(jìn)展也不順利。今年3月24日晚間，信達(dá)/禮來宣布收到FDA簽發(fā)的關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線治療的新藥上市申請的完全回復(fù)信（CRL）。在完全回復(fù)信中，F(xiàn)DA要求信迪利單抗該適應(yīng)癥的申請補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，建議以總生存期(OS)為終點(diǎn)，進(jìn)行多地區(qū)的臨床試驗(yàn)，并與標(biāo)準(zhǔn)療法頭對頭對比，采取非劣效的設(shè)計(jì)。鼻咽癌是百濟(jì)神州替雷利珠單抗赴美申請上市的第3個(gè)適應(yīng)證。鼻咽癌既是亞洲高發(fā)適應(yīng)證，也是美國地區(qū)已上市 PD-1 產(chǎn)品未覆蓋到的適應(yīng)證。不過在該適應(yīng)證在美上市申請上，國內(nèi)創(chuàng)新藥企君實(shí)搶先在前。與百濟(jì)和信達(dá)不同，君實(shí)PD-1特瑞普利單抗在赴美上市的適應(yīng)證申請上，自2021年3月一開始就選擇了鼻咽癌這一市場未滿足的臨床需求。據(jù)了解君實(shí)特瑞普利單抗申請F(tuán)DA上市的依據(jù)為 POLARIS-02 的 I/II 期中國區(qū)域臨床單臂開放式試驗(yàn)及JUPITER-02 的 III 期臨床數(shù)據(jù)（入組新加坡 5 人，中國大陸 270 人，臺(tái)灣省 14 人）。招商證券認(rèn)為盡管該試驗(yàn)方案并非嚴(yán)格的國際多中心（MRCT），但是由于滿足了未滿足的臨床需求，有較大的概率獲批。特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定和3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。此外，2021年5月，康方/中國生物制藥宣布派安普利單抗三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，已經(jīng)向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）啟動(dòng)提交生物制品許可申請。不過至今尚未有更多進(jìn)展消息。在出海適應(yīng)證的選擇上，百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍曾表示，并不會(huì)將所有在中國申報(bào)的適應(yīng)證都在美國申報(bào)，而是會(huì)根據(jù)不同適應(yīng)證的情況進(jìn)行評估，以支持在美國、歐洲和其他很多國家的申報(bào)。盡管當(dāng)前中國PD-1產(chǎn)品沖擊海外市場尚無定論，但是PD-1國內(nèi)市場的競爭不容樂觀。即將進(jìn)行的醫(yī)保談判中，或?qū)⒕埤R9個(gè)本土玩家參與談判，同時(shí)還有12個(gè)新增適應(yīng)證的談判。中國創(chuàng)新藥出海注定充滿了坎坷，對于企業(yè)而言，這是一個(gè)漫長的征程，需要企業(yè)愈挫愈勇。中國PD-1在FDA的一系列經(jīng)歷，也在倒逼中國藥企提升國際多中心臨床試驗(yàn)的掌控能力和組織能力。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，如果一款藥能夠在與FDA的溝通中完成三期臨床試驗(yàn)，甚至走得更遠(yuǎn)，那對于中國藥企的收獲是無價(jià)的。盡管影響藥品國際化注冊效率的因素頗多，但是關(guān)鍵還是看產(chǎn)品，如果是差異化的產(chǎn)品或者是first-in-class或者best-in-class，在國際化注冊時(shí)可發(fā)揮的空間相對較大。招商證券建議，對于藥企而言，若以“unmet medical need”策略出海申請 FDA 批準(zhǔn)上市，不僅可以大幅縮短臨床時(shí)間，依靠 I/II 期臨床數(shù)據(jù)上市，同時(shí)會(huì)大幅節(jié)約需要投入的研發(fā)開支。數(shù)據(jù)顯示，2010~2022年FDA批準(zhǔn)的440 種創(chuàng)新藥上市的臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)間的中位數(shù)為 8.3 年。而百濟(jì)神州的澤布替尼復(fù)發(fā)難治的套細(xì)胞淋巴瘤 MCL 適應(yīng)證、傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽 5 線多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥獲得FDA批準(zhǔn)上市，分別僅有了4年多時(shí)間。澤布替尼是首個(gè)美國FDA主要基于來自中國的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)的來自中國制藥企業(yè)的產(chǎn)品、首個(gè)在中美均獲得加速批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品、首個(gè)先在美國獲批后在中國獲批的國產(chǎn)產(chǎn)品。2015 年 3 月，百濟(jì)神州澤布替尼用于2線治療復(fù)發(fā)難治的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），開始與FDA 進(jìn)行pre-IND溝通，2019 年6月遞交DNA，2019 年 8 月獲得優(yōu)先評審資格，當(dāng)年11月獲得 FDA批準(zhǔn)上市，僅用了4年半時(shí)間。據(jù)了解，對于該產(chǎn)品，百濟(jì)神州自立項(xiàng)之初就已經(jīng)有出海的計(jì)劃和打算。在臨床申報(bào)時(shí)，中國和澳洲同步進(jìn)行，并在之后不久，就開啟了與FDA的溝通，隨后在美國開啟臨床試驗(yàn)。閆小軍介紹，在與FDA首次面對面的Pre-IND meeting之前，百濟(jì)神州做了充分的準(zhǔn)備，“真的是一個(gè)單詞一個(gè)單詞、一句話一句話地去推敲我們所有的問題，和我們自己對于每個(gè)問題的觀點(diǎn)、怎么回答等等，團(tuán)隊(duì)做了很多的演練”。而傳奇生物的西達(dá)西達(dá)基奧侖賽改變了多發(fā)性骨髓瘤后線治療無藥可用的境況。2018 年 5 月西達(dá)基奧侖賽獲得IND許可，2019年12月獲得突破性療法認(rèn)證，2020年12月遞交 BLA，2021年5月被授予優(yōu)先評審資格，2022年2月獲批上市，總耗時(shí)不到 4 年。西達(dá)基奧侖賽5線多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥獲批依據(jù)為 CARTITUDE-1 臨床，CARTITUDE-1為 Ib/II 期單臂臨床試驗(yàn)，計(jì)劃入組美國及日本患者128人，II 期臨床試驗(yàn)主要臨床終點(diǎn)為ORR，12.4 個(gè)月隨訪期，總緩解率ORR高達(dá) 97%，sCR高達(dá)67%，隨訪2年治療獲益進(jìn)一步增加，ORR高達(dá)97.9%，sCR高達(dá)82.5%。但是對于非“unmet medical need”項(xiàng)目，招商證券表示，與前期出海路徑探索不同，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)在最近申請的III期臨床項(xiàng)目過程中，已經(jīng)意識(shí)到嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的重要性，并且逐漸明晰海外審批規(guī)則并予以遵照。例如，百濟(jì)神州PD-1+TIGIT 針對1線 NSCLC適應(yīng)證的AdvanTIG-302 臨床試驗(yàn)中，根據(jù)clinicaltrials數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)計(jì)劃入組605人，224個(gè)臨床中心，其中美國17個(gè)，除中國及中國臺(tái)灣地區(qū)之外，試驗(yàn)還覆蓋了15個(gè)國家和地區(qū)。對照組別設(shè)置為目前標(biāo)準(zhǔn)療法 K藥，同時(shí)有TIGTI單藥組別。
本文相關(guān)內(nèi)容參考自：
1.招商證券《FDA 審批新藥標(biāo)準(zhǔn)下的中國創(chuàng)新藥企臨床策略與標(biāo)的篩選》報(bào)告
2.Endpointsnews，Nicole DeFeudis，Novartis scraps key PD-1 submission, while touting 'significant bolt-on M&A firepower'
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