1
近視“神藥”硫酸阿托品的前世今生
公元前4世紀，古希臘科學家泰奧弗拉斯記述了曼陀羅可以治療疼痛，痛風及失眠。公元1世紀有人發(fā)現(xiàn)用曼陀羅浸泡的葡萄酒有麻醉作用，可用于治療疼痛或失眠，或用于術(shù)前處理及燒灼。1831年，一位藥師從植物中提取了有毒的阿托品純結(jié)晶，人類第一次正式與阿托品見面。由于阿托品具有毒性，因此人們對于它的應用始終很謹慎，直到1978年美國Bedrossian教授將微量的阿托品制成滴眼液，治療近視患兒，人們才驚奇地發(fā)現(xiàn)近視才是阿托品的最核心適用癥。
阿托品作為一種毒蕈堿乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor, M受體)的競爭性拮抗劑，可以非選擇性地阻斷乙酰膽堿與各種M受體亞型的相互作用。阿托品滴眼液因可使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹的作用，在臨床上主要用于散瞳驗光。但在減緩近視進展方面，阿托品的具體作用機制仍不甚明確。
不過它在近視領域的研究并不短暫。早在1978年就有研究者發(fā)現(xiàn)阿托品滴眼液可以治療近視患兒后，由于當時總體近視率并不高，阿托品控制近視進展的作用并沒有引起足夠重視。
2005年新加坡眼科研究所（SERI）在美國眼科學會Ophthalmology雜志發(fā)表的ATOM 1臨床研究，將阿托品滴眼液重新拉回主流視野。
部分研究內(nèi)容為臨床入組400名輕中度近視（100度至600度）的6～12歲兒童，平均分配至1%阿托品滴眼液組和安慰劑對照組，每晚給藥一滴持續(xù)兩年。結(jié)果顯示，1%阿托品滴眼液減少近視進展的程度為77%，延緩眼軸增長的程度為100%，差異具有統(tǒng)計學意義。
此后SERI于2006年、2017年陸續(xù)開展新了ATOM 2與ATOM 3臨床實驗，以評估不同濃度阿托品滴眼液的療效和安全性，其中ATOM 2結(jié)果顯示，0.01%阿托品滴眼液具有最佳的獲益風險比。
2017年，在試驗數(shù)據(jù)的背書下，美國眼科學會將低濃度阿托品控制近視進展的療效證據(jù)評估為1級。目前，在新加坡、日本、中國香港、中國臺灣等地區(qū)，都已經(jīng)有低濃度阿托品產(chǎn)品上市銷售。正因為此，阿托品在坊間也得到了近視“神藥”的稱號。我國大陸也開始出現(xiàn)代購現(xiàn)象。
2
興齊眼藥獨辟蹊徑，阿托品滴眼液成其最大現(xiàn)金牛
近年來，近視人口在全球范圍內(nèi)逐年增長，預計至2050年近視人口接近50億，占總?cè)丝?0%，其中高度近視人口接近10億。我國等東亞國家近視發(fā)生率最高。據(jù)報道，我國7~14歲學齡兒童近視發(fā)生率約為34%~54%，隨年齡增長近視率快速增長，至18歲，近視人口占比80%~90%。
不同于成年人可以通過激光手術(shù)治療近視，青少年缺乏有效控制近視程度的手段。目前佩戴近視眼鏡仍是最佳的治療方案，但這僅能讓視力不再模糊，無法達到控制近視加深的程度。因此，在幾乎空白的青少年近視防治領域，阿托品成為唯一的破局希望。
2021年10月份，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《兒童青少年近視防控適宜技術(shù)指南(更新版)》(簡稱《指南》)指出，近視兒童青少年，在使用低濃度阿托品或者佩戴角膜塑形鏡(OK鏡)減緩近視進展時，建議到正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)，在醫(yī)生指導下，按照醫(yī)囑進行。
可以說， 阿托品是唯一一個得到指南背書用于兒童青少年近視防治的藥物。但是由于其長期使用的安全性有待進一步研究，因此這款近視 “神藥”的上市之路一直遙遙無期，國內(nèi)對于阿托品藥物的審批頗為謹慎。
在這樣的背景下，興齊眼藥看到了商機。興齊眼藥的前身為東北制藥集團沈陽市興齊制藥廠，成立于上世紀70年代，目前主要從事眼科藥物研發(fā)、生產(chǎn)、銷售。2016年，興齊眼藥拿到了新加坡國立眼科中心的獨家授權(quán)，獲得阿托品10年臨床數(shù)據(jù)，宣布布局國內(nèi)市場。
2018年，興齊眼藥的阿托品藥物以化藥2.4類新藥獲得臨床試驗審批，2.4類新藥為含有已知活性成份的新適應癥的制劑，該臨床試驗申請的適應癥為延緩兒童近視進展。
2019年，興齊眼藥披露控股子公司興齊眼科醫(yī)院獲得遼寧省藥監(jiān)局下發(fā)的《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊批件》。這意味著，雖然興齊眼藥的阿托品制劑依然在臨床III期階段，但其卻可以通過“院內(nèi)制劑”的形式，在旗下互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院興齊眼科醫(yī)院實現(xiàn)對外銷售。
至此，通過“院內(nèi)制劑”這種獨辟蹊徑的商業(yè)化方式，疊加互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的便利，阿托品成了興齊眼藥名副其實的現(xiàn)金牛。2020年至2021年，興齊眼科醫(yī)院分別實現(xiàn)營業(yè)收入1.38億元、3.18億元，其中藥品營收占80%以上，而該院藥品收入主要來自硫酸阿托品滴眼液。同期，興齊眼藥的營業(yè)收入分別為6.89億元、10.28億元?？梢娏蛩岚⑼衅返窝垡航o興齊眼藥的業(yè)績帶來了質(zhì)變。
3
阿托品被網(wǎng)上禁售后，興齊眼藥何去何從？
事實上，低濃度阿托品滴眼液作為院內(nèi)制劑，能否通過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院銷售，一直存在爭議。早在今年7月初就有傳聞稱，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院被限制開方阿托品。當時網(wǎng)絡上還流傳著一份《關于低濃度硫酸阿托品眼用醫(yī)療機構(gòu)制劑有關事項的通知》。盡管該文件并未得到官方證實，但傳聞終于在7月22日實錘了。
根據(jù)國務院法制辦公室于2015年發(fā)布的《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》第四十二條的規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑只能在本醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或者執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師的處方使用，不得在市場上銷售或者變相銷售，不得發(fā)布醫(yī)療機構(gòu)制劑廣告。醫(yī)療機構(gòu)將其配制的制劑在市場上銷售或者變相銷售的，依照《藥品管理法》第八十四條的規(guī)定給予處罰。可見院內(nèi)制劑有嚴格的使用范圍限制等監(jiān)管規(guī)定。
此次“禁止令”正式出臺，阿托品的未來銷量將呈現(xiàn)斷崖式下降，對興齊眼藥的影響可想而知。
坦率而言，就算沒有“禁止令”，興齊眼藥在阿托品滴眼液的領先地位也將受到?jīng)_擊。這是因為，在缺乏核心專利的情況下，阿托品很難給興齊眼藥建立起強大的護城河，目前已有眾多競爭者涌入。
目前除興齊眼藥外，歐康維視、兆科眼科的阿托品滴眼液也處于臨床III期，與興齊眼藥的進度大致相同。另外極目生物、萊美藥業(yè)也在這一賽道布局。德邦證券預計，低濃度阿托品滴眼液未來的峰值銷售額可能突破100億元人民幣，但阿托品會比一般me too藥物競爭更為激烈，因其早已過了專利期，沒有專利保護會成為競爭更為激烈的原因。
除了低濃度阿托品滴眼液外，興齊眼藥的另一款眼科大單品——環(huán)孢素A滴眼液也是眼科企業(yè)重點布局的領域。興齊眼藥的環(huán)孢素A滴眼液于2020年6月獲批用于干眼癥治療，同時視同通過一致性評價。
環(huán)孢素A滴眼液是繼激素后的新一代免疫抑制劑，最早由美國Allergan公司于2002年在美國申請上市。興齊眼藥的環(huán)孢素A滴眼液正是針對Allergan的首仿藥。
干眼癥國內(nèi)用藥潛力大。公開數(shù)據(jù)顯示，我國干眼癥患者人數(shù)從2015年的1.95億人增長至2019年的2.14億人，并有望在2030年進一步增長至2.66億人，是一個十分龐大的增量市場。針對中重度干眼癥，國際上主要以環(huán)孢素A滴眼液為主要治療藥物。
目前興齊眼藥的環(huán)孢素A滴眼液已進入醫(yī)保目錄，于今年2022年1月1日起正式執(zhí)行，銷售放量值得期待。不過與阿托品制劑類似，環(huán)孢素A制劑也面臨著激烈的競爭，恒瑞醫(yī)藥、兆科眼科都在布局，且處于臨床III期階段；科倫藥業(yè)、康哲藥業(yè)則正在申報上市。
由此可見，靠兩大單品一時帶來的商業(yè)化優(yōu)勢，而處于市場領先地位是不長久的，未來要想成為真正的行業(yè)龍頭，需要全平臺的管線布局以及具有真正的產(chǎn)品護城河。
在眼科市場，除了近視眼、干眼癥外，還有一大塊蛋糕——眼底疾病，這也是眼科領域護城河最深、市場最大的那一塊蛋糕。
眼底疾病包括nAMD（年齡相關性黃斑變性）、DME（糖尿病性黃斑水腫）、RVO（視網(wǎng)膜靜脈阻塞）、青光眼等。根據(jù)Evaluate Pharma統(tǒng)計數(shù)據(jù)，眼底疾病是眼科領域中增長最快的市場，2021年市場規(guī)模約為218億美元。這其中，nAMD、DME、RVO市場份額占比最大，為63%。2020年nAMD、DME、RVO約為129.28億美元，各自貢獻78, 31.2, 20億美元，2025年預計分別增長至87.6, 38.6, 24億美元。
面對如此重要的管線，興齊卻沒有布局。后續(xù)要想成為真正的行業(yè)龍頭，興齊眼藥還要在管線布局和產(chǎn)品研發(fā)上多下功夫。
參考來源
1.《近視神藥阿托品暫停網(wǎng)售背后：院內(nèi)制劑的亂相》，健康界；
2．Atropine for the Treatment of Childhood Myopia: Safety and Efficacy of 0.5%, 0.1%, and 0.01% Doses (Atropine for the Treatment of Myopia 2).
3.陶春文,林亮,汪育文,徐菁菁,陳楊軍,南開輝.阿托品近視防控的臨床與實驗室研究進展[J].眼科學報,2022,37(5):424-434.doi:10.3978/j.issn.1000-4432.2022.04.07.
4.http://www.gov.cn/zhengce/2021-11/23/content_5652654.htm.
聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補充；如需轉(zhuǎn)載，請務必注明文章作者和來源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請在本平臺留言，我們將在第一時間刪除。
