以下文章來源于：氨基觀察
對于新冠口服藥研發(fā)企業(yè)來說，最大的困擾是奧密克戎太弱，尤其是在國內。 根據大陸省市披露的公開信息來看，吉林由奧密克戎引起的重癥+危重癥率為0.34%；上海則更低。根據華山醫(yī)院等九個醫(yī)院的研究，輕癥患者發(fā)展為重癥率的概率為0.065%。 這將極大增加藥企研發(fā)新冠口服藥的難度。根據2月份CDE下發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》（以下簡稱“《原則》”）： 針對輕癥或普通患者的主要臨床終點，可以是臨床恢復時間指標，但主要推薦“降低重癥率、死亡率”這一臨床結局指標。 因為重癥率極低，藥企們做出差異性的難度大幅增加。如果入組受試者都沒有出現重癥，那么口服藥是否具備療效，也就無從考證，獲批肯定是不可能的了。 不過，如今形勢發(fā)生了變化。8月1日，CDE下發(fā)《關于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標準的問與答》表示，建于奧密克戎太弱： 因為臨床結局難以達到，可考慮選擇臨床療效指標（在適當的時間內評估至持續(xù)臨床恢復的時間）的改善作為主要療效終點，病毒學指標作為關鍵次要療效終點。 這是否意味著，國產新冠口服藥的春天來了？
/ 01 /
被奧密克戎改變的臨床終點
根據《原則》，針對輕癥或普通患者的主要終點選擇有兩個：
主要推薦臨床結局“降低重癥率、死亡率的指標”。這也是默沙東、輝瑞口服藥研究的主要終點；退而求其次的主要終點，是臨床療效指標“促進臨床恢復的有效性和安全性”，也就是今日被“扶正”的選項。
此前，《原則》也已經意識到，在重型/危重型轉化率整體較低的情況下，選擇“降低重癥率、死亡率的指標”作為主要終點，可能難度較大，因此特意指出：
可在歷史數據顯示高轉化率的地區(qū)，或者在存在疾病進展高危因素的特定人群中開展研究。
在明確這一要求之后，才提及“適當的時間內評估至持續(xù)臨床恢復的時間”可作為療效終點選擇。
如果選擇臨床恢復時間作為指標，方案中應事先明確臨床恢復的定義，一般參考當前臨床治療指南，可考慮包括臨床癥狀、影像學、病原學的聯(lián)合評價，其中癥狀、影像學改善的評價應標準化，并有確定依據。
總體看來，“降低重癥率、死亡率的指標”必然更受重視，也并不容易輕易跨越。
但新冠口服藥的研發(fā)，不管是藥企還是監(jiān)管，初衷都是為我們帶來極具療效的口服藥，盡快終結這場疫情。很顯然，在奧密克戎成為主流毒株的當下，CDE根據現狀率先作出改變。
/ 02 /
臨床改善依然存在挑戰(zhàn)
對于口服藥研發(fā)企業(yè)來說，臨床標準的改變意味著臨床節(jié)奏大幅提前。
例如，按照《原則》規(guī)定的“降低重癥率、死亡率的指標”，君實生物／旺山旺水的VV116要想獲批上市，可能要到2023年。
今年2月份，旺山旺水／君實生物發(fā)起了VV116針對輕癥患者的三期臨床試驗，地點為國內6個省市。根據臨床披露信息，預估要到年底，也就是12月份才能完成2000人的臨床試驗。
臨床節(jié)奏之所以緩慢，這當中也有些許無奈意味。正如上文所說，國內疫苗接種率較高，加上醫(yī)療設施較為完善，奧密克戎的重癥率并不高。
為此，VV116另辟蹊徑，開展了頭對頭對比Paxlovid的三期臨床試驗，則直接換了個思路：
將臨床主要終點，從常規(guī)的“癥率、死亡率的指標”，替換為“促進臨床恢復的有效性和安全性”以及“重癥率、死亡率的指標”。
很顯然，君實生物希望通過證明VV116不劣于Paxlovid，從而實現獲批目的。
還有企業(yè)選擇更為艱難的路徑。例如，先聲藥業(yè)的3CL蛋白酶抑制劑，在常規(guī)臨床之外，選擇走向“無人區(qū)”：用于暴露后預防。
根據《原則》，這一適應癥的主要終點相對容易，“暴露后預防感染的發(fā)病率”即可；但研發(fā)難度也更大，輝瑞的Paxlovid同樣為3CL蛋白酶抑制劑，此前用于暴露后預防的研究以失敗告終。
總而言之，在奧密克戎重癥率較低的情況下，國產口服藥的研發(fā)遭遇了巨大挑戰(zhàn)。但如今，難度已經相對降低，或許意味著上市節(jié)奏大幅提前。
當然，要想得到臨床癥狀改善結果，也并非易事。這一點，日本公司鹽野義有深刻體會。
今年7月份，鹽野義德3CL蛋白酶抑制劑S-217622，便因為降低了病毒載量與改善了呼吸道癥狀，卻無法改善全身癥狀，導致日本上市被拒。
一直以來，S-217622被視為超越輝瑞Paxlovid的種子選手。但即便如此，依然在癥狀改善方面受到挑戰(zhàn)，對于國內玩家來說顯然也會是挑戰(zhàn)。
/ 03 /
誰能復制Paxlovid神跡
但不管怎么說，在臨床標準改變之后，國產新冠口服藥或將迎來密集上市期。
實際上，在此之前，真實生物的阿茲夫定已經先拔頭籌。7月25日，藥監(jiān)局附條件批準真實生物的阿茲夫定，增加治療新冠病毒肺炎適應癥的注冊申請。阿茲夫定由此成為首個國產口服藥。
而阿茲夫定公開披露的臨床數據，便是其具有顯著的改善臨床癥狀的作用。這也意味著，阿茲夫定已經率先受益于調整的新規(guī)。
在阿茲夫定之后，包括君實生物、先聲藥業(yè)等藥企研發(fā)的國產新冠口服藥，針對輕癥患者的適應癥或許也會很快獲批上市。
根據此前網傳瑞金醫(yī)院交流信息，V116頭對頭Paxlovid的臨床完成后，將會向監(jiān)管機構提交上市申請；而先聲藥業(yè)的3CL蛋白酶抑制劑也進入II/III期臨床階段。
未來，國產新冠口服藥密集獲批上市，對我國防疫工作無疑起到較大幫助。當然，從投資角度來說，國產新冠口服藥要想復制Paxlovid神跡并不容易。
最為根本的，是在我國動態(tài)清零政策下，國產新冠口服藥發(fā)揮的空間會相對有限；要想成為下一個Paxlovid，必須要走出海外。
但正如《關于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標準的問與答》所說，海外指南均主要推薦臨床結局作為主要療效終點。
這也意味著，出?；蛟S需要更多臨床數據作為支撐。那么，誰能率先突圍呢？
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