以下文章來源于：醫(yī)藥魔方Pro，作者三巨木
β淀粉樣蛋白（amyloid-β, Aβ）的積累與阿爾茨海默癥（AD）的進展密切相關(guān)。盡管尚不確定清除Aβ是否真的可以治療AD，但科學(xué)家們長期以來一直在努力尋找在癥狀出現(xiàn)之前清除Aβ的方法。8月24日，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Brain上發(fā)表了一篇論文指出了一項有趣的發(fā)現(xiàn)：一種蛋白生產(chǎn)過程中“質(zhì)檢不合格”的“殘次品” ——AQP4變體AQP4X，卻有助于清除小鼠大腦中與AD及其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的毒性蛋白沉積，為AD治療提供了新希望。星形膠質(zhì)細胞特異性水通道蛋白Aquaporin 4（AQP4）是類淋巴系統(tǒng)的關(guān)鍵介質(zhì)，可清除大腦中的Aβ 和其他廢物蛋白。有研究表明，在Aqp4基因敲除的小鼠中，紋狀體內(nèi)注入的Aβ清除效率降低50%。將這些小鼠與 APP/PS1 AD模型小鼠雜交加劇了Aβ積累和記憶缺陷。因此，增強AQP4清除功能的藥物可能會加速Aβ和其他副產(chǎn)物從大腦中的清除。在這項工作中，研究人員首先觀察了AQP4蛋白的生成過程，發(fā)現(xiàn)有時該蛋白在翻譯時會在末端形成一個額外的小尾巴（加長版的AQP4，稱作AQP4X）。這是蛋白質(zhì)翻譯過程發(fā)生錯誤引起的，即核糖體遇到終止密碼子（UGA、UAG 或 UAA）后沒有停止翻譯，而是繼續(xù)向后翻譯，這種錯誤稱為通讀（read-through），通常會導(dǎo)致蛋白攜帶了一段多余的尾巴。含有小尾巴的AQP4X只分布在大腦星形細胞端足的血管周圍，而正常長度的AQP4位于遠離血管的位置。盡管AQP4先前被證明是有效清除Aβ的關(guān)鍵，但尚未確定到底是AQP4 或/和 AQP4X 特異性清除了內(nèi)源性Aβ。在這里，研究人員通過使用特異性缺乏血管周圍AQP4X亞型而不改變實質(zhì)AQP4的小鼠（AQP4X特異性敲除小鼠）證明，正是這種亞型介導(dǎo)了有效的Aβ清除。這也說明增強AQP4通讀可能增強其清除功能，從而減緩或阻止Aβ的沉積。接下來，研究人員采用雙熒光素酶分析來篩選化合物調(diào)節(jié)AQP4讀通的能力。他們篩選了2560 種化合物對增加通讀的能力，發(fā)現(xiàn)了兩種具有潛力的化合物：芹菜素（apigenin，一種存在于洋甘菊、歐芹、洋蔥和其他可食用植物中的膳食黃酮）和磺胺喹噁啉（sulphaquinoxaline，一種用于肉類和家禽行業(yè)的獸用抗生素）。最后，將芹菜素和磺胺喹噁啉以及另外兩種無活性的安慰劑應(yīng)用于大腦中具有高淀粉樣蛋白水平的模型小鼠，發(fā)現(xiàn)接受芹菜素或磺胺喹噁啉治療的小鼠清除Aβ的速度比接受其他兩種安慰劑的小鼠要快得多。然而，磺胺喹噁啉作為獸用磺胺類抗菌藥，在人體中使用并不安全；雖然芹菜素是一種膳食補充劑，但尚不清楚有多少化合物實際上會進入大腦。所以研究小組目前正在努力尋找其他可能影響AQP4X形成的藥物。綜上所述，該研究確定了AQP4X是去除Aβ的主要AQP4變體，并指出一種降低Aβ水平的新方法，即增加AQP4的通讀以增加AQP4X。此外，雖然該工作重點關(guān)注Aβ清除，但增強讀通可能同樣促進與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的其他蛋白質(zhì)，如tau、synuclein的清除，從而為涉及大腦毒性蛋白沉積的疾病提供了一種獨特而廣泛適用的治療策略。[1]Darshan Sapkota et al. Aqp4 stop codon readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain. Brain（2022）[2]https://www.fiercebiotech.com/research/cleaning-house-scientists-find-genetic-quirk-may-help-clear-out-beta-amyloid-treat
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