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吳妮 方澍晨丨撰文 王晨丨編輯 2005年將奧司他韋帶到中國(guó)的跨國(guó)藥企羅氏怎么也不會(huì)想到，17年后，它攜帶新一代抗流感神藥瑪巴洛沙韋片“殺入”中國(guó)僅一年半后，再次因“專利”一事起了風(fēng)波。 不過，唯一的區(qū)別是，這一次是劍拔弩張的沖突，而非合作。 2022年10月18日，羅氏發(fā)布聲明，對(duì)于石藥歐意公司在瑪巴洛沙韋專利期內(nèi)就申請(qǐng)仿制藥上市的行為，已經(jīng)提起“專利鏈接訴訟”。一周前，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的瑪巴洛沙韋片仿制藥在國(guó)內(nèi)獲批上市。 這一幕似曾相識(shí)，但17年前完全是另一個(gè)故事。 當(dāng)年，世界多個(gè)國(guó)家為了預(yù)防可能到來的禽流感，都在提前囤積奧司他韋。羅氏的產(chǎn)能遠(yuǎn)不能滿足急劇爆發(fā)的需求，但奧司他韋的專利到2016年才到期。因此，奧司他韋面臨被多國(guó)政府“專利強(qiáng)制許可”的境地——當(dāng)在公共衛(wèi)生需求和專利導(dǎo)致的供應(yīng)不足時(shí)，“以公共利益為重，企業(yè)必須主動(dòng)提早結(jié)束藥品的專利期”，這是全球多個(gè)國(guó)家的共識(shí)。 為避免專利被強(qiáng)制許可，在中國(guó)，羅氏主動(dòng)將奧司他韋授權(quán)給東陽光等兩家中國(guó)藥企，這樣，羅氏還能有一定的收入。一度高達(dá)一粒30元的“達(dá)菲”（羅氏奧司他韋商品名）變成“可威”（東陽光奧司他韋商品名）后，4年后大賣60億，成為東陽光多少年來幾乎是唯一的“榮耀的烙印”。 仿制藥與創(chuàng)新藥打擂的場(chǎng)面、專利權(quán)的沖突，幾乎伴隨著半個(gè)醫(yī)藥發(fā)展史。沖突背后各種情緒揉雜，有的原研藥廠家，被超近道的仿制藥企搶奪市場(chǎng)倍感不公平；也有不斷延長(zhǎng)專利期、享有高額利潤(rùn)的原研藥企，導(dǎo)致藥價(jià)高企不下，百姓買不起藥。而激勵(lì)創(chuàng)新的藥監(jiān)部門，和保民生降藥價(jià)的醫(yī)保部門，對(duì)于專利的認(rèn)知也有區(qū)別。在不同的案例中，原研廠家有時(shí)是冤大頭，有時(shí)是剝削者；仿制藥企的角色則在“小偷”和“降藥價(jià)英雄”中轉(zhuǎn)換。 沖突的本質(zhì)，上升到更高的層面，則分別代表著保護(hù)創(chuàng)新和促進(jìn)公共健康的社會(huì)需求。只要這兩種需求存在沖突，仿制藥與創(chuàng)新藥之間的專利之爭(zhēng)就不會(huì)消失。專利保護(hù)，是一場(chǎng)不斷在沖突中走鋼絲的游戲。 在瑪巴洛沙韋的擂臺(tái)上，已經(jīng)有多家國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)花費(fèi)大量時(shí)間、金錢和精力按規(guī)則對(duì)羅氏發(fā)起專利挑戰(zhàn)，但目前還沒有人挑戰(zhàn)成功。 而石藥歐意“不守武德”，跳過這一環(huán)節(jié)直接上市，對(duì)羅氏的威脅和侵略感不言而喻。另一方面，也讓大家感到匪夷所思，是什么漏洞導(dǎo)致這一局面的出現(xiàn)？ 有趣的是，在羅氏發(fā)出聲明一天后，另一起藥品專利糾紛有了結(jié)果。這起糾紛發(fā)生在美國(guó)，主角是當(dāng)年和羅氏有過專利交集的東陽光，另一方是跨國(guó)藥企諾華制藥。美國(guó)法院宣判東陽光挑戰(zhàn)諾華原研藥專利成功，其仿制的芬戈莫德膠囊即將在美國(guó)上市。 東陽光的成功來之不易。當(dāng)初多家藥企挑戰(zhàn)諾華原研藥專利失敗，紛紛退出，僅東陽光堅(jiān)持庭審。在一審、二審敗訴后，東陽光取得了代價(jià)高昂的勝利——這很可能是它大賣60億奧司他韋后，第二個(gè)“高光時(shí)刻”。 而羅氏與石藥的糾紛，則更復(fù)雜一些。 -01- 被羅氏和石藥爭(zhēng)來搶去的這款藥瑪巴洛沙韋，是一種新型抗流感病毒藥，全病程只需服用一次。 在瑪巴洛沙韋上市前，風(fēng)頭最盛的抗流感藥是奧司他韋。 近兩年，奧司他韋成就了東陽光的歷史性輝煌。從瑪巴洛沙韋身上，仿制藥企看到了下一個(gè)“藥王”的影子。 其實(shí)，石藥歐意此舉的爭(zhēng)議并不是在藥品專利期內(nèi)仿制研發(fā)。專利法中有一項(xiàng)“Bolar例外”規(guī)定，如果目的是提供行政審批所需要的信息等，不視為侵犯專利權(quán)。 “Bolar例外”的本意是方便仿制藥企業(yè)申報(bào)，從而在專利期結(jié)束后可以第一時(shí)間上市仿制藥——只要不是以生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)為目的制造銷售專利產(chǎn)品，其實(shí)不算侵犯專利。 但“目的”的模糊之處，加劇了原研廠商的不安全感。既然藥品研發(fā)環(huán)節(jié)不能被視為侵權(quán)，專利藥廠商就無法在其他企業(yè)仿制研發(fā)階段解決紛爭(zhēng)，只能等到仿制藥上市后再提起訴訟。 我國(guó)的專利糾紛訴訟是雙軌制，原研藥企和仿制藥企都可以主動(dòng)出擊。原研藥企可以到法院起訴仿制藥企專利侵權(quán)，或向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提起行政裁決；仿制藥企業(yè)可以向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局申請(qǐng)專利無效。兩條路可以同時(shí)進(jìn)行，但兩個(gè)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生交叉影響。 這樣往往是一地雞毛。糾紛發(fā)生的頻次很高，而且訴訟結(jié)果往往存在不確定性。敗訴的一方將承受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。 有沒有更經(jīng)濟(jì)、更早地明確藥品仿制行為是否侵權(quán)的情況？當(dāng)然有。中國(guó)在2021年7月4日已引入“藥品專利鏈接制度”——亦稱藥品專利早期糾紛解決機(jī)制。具體文件是由國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)布的《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《實(shí)施辦法》）。 CDE受理石藥歐意瑪巴洛沙韋的時(shí)間是2021年7月1日——比《實(shí)施辦法》發(fā)布提前3天，有可能避開了這一難題。不過羅氏在聲明中指出其已經(jīng)提起專利鏈接訴訟，似乎又在暗示石藥歐意的藥品申請(qǐng)行為需要遵守藥品鏈接制度的規(guī)定。該藥品申請(qǐng)行為是否適用藥品鏈接制度，以及羅氏的起訴是否能夠獲得受理，還需待等待后續(xù)的進(jìn)展。 如果在藥品專利鏈接制度下，石藥歐意按《實(shí)施辦法》的正當(dāng)操作應(yīng)該是：當(dāng)化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人提交藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)照已在中國(guó)上市原研藥品專利信息登記平臺(tái)公開的專利信息，針對(duì)被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明。 根據(jù)瑪巴洛沙韋專利情況，石藥歐意可以勾選第3類聲明，等羅氏專利到期再上市；或者勾選第4類聲明（即，羅氏專利應(yīng)當(dāng)被宣告無效，或者其仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍）。 羅氏在聲明里指出了可能存在的“貓膩”——原研瑪巴洛沙韋片于2021年4月獲得中國(guó)藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，而不到三個(gè)月后，歐意就遞交了仿制藥上市申請(qǐng)。 一般來說，仿制藥研發(fā)從立項(xiàng)到申報(bào)需要10-12個(gè)月的時(shí)間——本該十月懷胎，但不到三個(gè)月就把孩子生了出來。 唯一可能的是，歐意在原研瑪巴洛沙韋片在國(guó)內(nèi)獲批前，就早早開啟了仿制藥研究。畢竟參比制劑也并不難尋——原研瑪巴洛沙韋片早在2018年先后在日本和美國(guó)獲批上市。紙包不住火，歐意遞交仿制藥上市申請(qǐng)開始，羅氏就多次就知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題和歐意公司溝通。但看起來，羅氏的溝通，并沒有阻止石藥歐意仿制藥的上市。 這場(chǎng)專利戰(zhàn)才剛剛開始。 一位業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)，羅氏發(fā)布聲明可能還有一個(gè)目的——提醒產(chǎn)業(yè)鏈上下游，不要參與石藥歐意的生產(chǎn)、銷售。 不是每一家企業(yè)都有東陽光的好運(yùn)氣，羅氏的“攻擊式防御”，讓石藥歐意仿制藥的商業(yè)化前路未卜。 -02- 在保護(hù)原研藥企的創(chuàng)新性、仿制藥企的反壟斷作用和公眾的利益之間盡量平衡，是多個(gè)國(guó)家藥品專利法規(guī)的反復(fù)考量，在不同時(shí)期、不同條件下可能各有側(cè)重。 在過去，中國(guó)的相關(guān)法規(guī)曾經(jīng)更有利于促進(jìn)仿制藥發(fā)展。這主要是考慮到公共健康的需求：加快仿制藥上市的速度，可以讓更多民眾更快得到藥品供應(yīng)、享受到藥價(jià)下降——而不是只能選擇價(jià)格高昂的原研藥。 不過，專利法規(guī)如果更鼓勵(lì)仿制藥發(fā)展，在短期內(nèi)提高一些藥品可及性的同時(shí)，也給創(chuàng)新藥企的積極性帶來較大損害，長(zhǎng)期來看，并不利于公共健康。 專利保護(hù)期通常是一款藥品盈利的黃金期。由于新藥研發(fā)的過程十分漫長(zhǎng)，為防止技術(shù)信息泄露，部分關(guān)鍵專利需要在研發(fā)早期申請(qǐng)，保護(hù)期一般為20年。而等藥品上市，專利保護(hù)期經(jīng)常就不足10年了。實(shí)際操作中，如果這一保護(hù)期由于種種原因再縮短，對(duì)藥企創(chuàng)新的積極性會(huì)有較大打擊。 最近的一個(gè)知名案例是衛(wèi)材公司原研的肝癌一線用藥侖伐替尼（商品名樂衛(wèi)瑪）。2018年，這款藥物在中國(guó)獲批。第二年年初，已有兩家仿制藥企開始其仿制藥的BE試驗(yàn)。 2021年10月，在華上市僅僅三年后，樂衛(wèi)瑪?shù)膶＠窟^期或經(jīng)仿制藥企申請(qǐng)被判定無效。之前已獲批上市的四款仿制藥，迅速開始正式銷售。很快，更多的仿制藥企跟進(jìn)。 隨后，侖伐替尼出現(xiàn)在2022年年初公布的集采名單上。此時(shí)，這種藥物已有近10家企業(yè)的產(chǎn)品獲批，原研藥企衛(wèi)材面臨著極度激烈的競(jìng)爭(zhēng)，不得不下調(diào)價(jià)格。銷售黃金期短到了不可思議的地步。 在一款創(chuàng)新藥專利到期前就開始其仿制藥的試驗(yàn)，其實(shí)并不算破壞規(guī)則，即中國(guó)在2008年第三次修改《專利法》時(shí)，引入的“Bolar例外”條款。 巧合的是，起源于美國(guó)的“Bolar例外”條款，正是出自一家仿制藥企與羅氏的專利糾紛。 上世紀(jì)80年代初，仿制藥企Bolar公司試圖成為羅氏一款安眠藥在美國(guó)的首仿。為了趕進(jìn)度，在羅氏相關(guān)專利在美國(guó)到期6個(gè)月前，Bolar公司從其他國(guó)家獲取了少量該藥品，做試驗(yàn)來搜集報(bào)批所需數(shù)據(jù)，并因此被羅氏告上法庭。最終， Bolar公司被判侵權(quán)。 這一判決當(dāng)時(shí)引起了社會(huì)巨大轟動(dòng)，多個(gè)仿制藥企對(duì)這一結(jié)果進(jìn)行了大規(guī)模游說。“Bolar例外”條款，就是仿制藥企游說的成果：1984年，美國(guó)國(guó)會(huì)頒布了《鼓勵(lì)藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的法案》（Hatch-Waxman法案），允許仿制藥企在原研藥專利到期前就進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)、收集FDA審批所需數(shù)據(jù)。 但美國(guó)并未因此放棄保護(hù)創(chuàng)新，同樣出自Hatch-Waxman法案的是： 其一，藥品審查部門和專利機(jī)關(guān)之間的藥品專利鏈接制度。這一制度將仿制藥審批與原研藥專利權(quán)狀態(tài)相聯(lián)系，使仿制藥的注冊(cè)審批必須考慮原研藥的專利情況。 其二，藥品專利期限延長(zhǎng)制度。如果一款原研藥在獲得專利后，由于FDA審批要花時(shí)間，無法立刻上市，這種情況下可以延長(zhǎng)專利的保護(hù)期限。因此，原研企業(yè)抱怨“20年的專利期，其中十幾年都花在藥品臨床試驗(yàn)和政府審批上，上市后幾年就過了專利期，根本收不回成本”的局面，也得以緩解。 顯然，Hatch-Waxman法案致力于平衡原研藥企和仿制藥企的利益，明確了雙方博弈的規(guī)則。這套制度至今仍在使用，除了美國(guó)之外，歐盟和日本也在使用。 -03- 2015年之前，中國(guó)以仿制藥為主。雖然大量海歸人才已紛紛回國(guó)創(chuàng)業(yè)多年，中國(guó)創(chuàng)新藥開始有了初步的發(fā)展，但此時(shí)，藥品專利問題并非是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中亟須解決的迫切問題。專利管理屬于知識(shí)產(chǎn)權(quán)局，藥監(jiān)局并不參與。 2015年，畢井泉擔(dān)任國(guó)家藥監(jiān)局局長(zhǎng)后，開啟了一系列藥審改革，直接在政策層面上促成了一場(chǎng)持續(xù)數(shù)年的中國(guó)創(chuàng)新藥的輝煌。2015年的44號(hào)文，是藥審改革的“破局”，主要解決藥品審批歷史積壓和提高仿制藥生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)問題。 雖然44號(hào)文對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展具有革命性的開創(chuàng)意義，但主要圍繞新藥評(píng)審、推進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā)的政策，是2年后發(fā)布的42號(hào)文——《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新意見》。 一度，政策出臺(tái)過程中，想要參考美國(guó)、歐盟和日本都采用的鏈接知識(shí)產(chǎn)權(quán)部門和藥監(jiān)部門的“藥品專利鏈接制度”。 但當(dāng)時(shí)在收集企業(yè)意見的過程中，發(fā)現(xiàn)仿制藥企和創(chuàng)新藥企意見不一致。中國(guó)仿制藥企不贊同“專利期補(bǔ)償”，他們提出的理由是“專利大多被外國(guó)藥企掌握，中國(guó)企業(yè)很難突破，最終藥價(jià)降不下來”。而創(chuàng)新藥企需要“專利期補(bǔ)償”。 這個(gè)爭(zhēng)議，在2017年42號(hào)文出臺(tái)時(shí)并未解決。但在文件中明確提到了“探索專利鏈接”、試點(diǎn)“專利補(bǔ)償”，為進(jìn)一步解決這一問題留下了空間。 當(dāng)2018年3月機(jī)構(gòu)改革后，知識(shí)產(chǎn)權(quán)局劃分到原市場(chǎng)總局，畢井泉開始擔(dān)任市場(chǎng)總局的黨組書記。5月份，國(guó)務(wù)院修訂專利法就藥品專利問題征求市場(chǎng)總局意見，最終在市場(chǎng)總局的堅(jiān)持下，專利鏈接、專利補(bǔ)償，寫進(jìn)專利法。 2021年6月新《專利法》開始實(shí)施。同年7月4日，藥品專利鏈接制度實(shí)施。次日，藥品專利鏈接制度涉及的行政管理辦法、訴訟程序以及行政裁決程序陸續(xù)發(fā)布。 如今，與美國(guó)相比，中國(guó)的藥品專利制度仍然稍稍側(cè)重仿制藥一些。例如，在美國(guó)，首個(gè)挑戰(zhàn)專利成功并首個(gè)獲批上市的仿制藥，將享有180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。按照中國(guó)現(xiàn)行規(guī)定，首仿藥的市場(chǎng)獨(dú)占期為12個(gè)月——是美國(guó)的2倍。 如何鼓勵(lì)和促進(jìn)仿制藥上市、讓患者盡快使用上更便宜的藥，同時(shí)又保護(hù)原研藥創(chuàng)新、讓更多疾病得到更好的治療？這是一門平衡的藝術(shù)，也是全世界面臨的難題。
