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2022年11月9日，NMPA官網(wǎng)顯示，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序，附條件批準(zhǔn)上海瓔黎藥業(yè)有限公司申報的1類創(chuàng)新藥林普利塞片上市，適用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。林普利塞作為高選擇性PI3Kδ抑制劑，歷經(jīng)了近十年的研發(fā)路。研究數(shù)據(jù)顯示，林普利塞的高選擇性體現(xiàn)在其對PI3Kδ的選擇較其他三種亞型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ）選擇倍數(shù)均大于30，進(jìn)而有助于降低因抑制其他亞基而易出現(xiàn)的高血糖、高血壓及腹瀉等不良反應(yīng)。作為人類癌癥中最常被激活的信號通路之一，PI3K通路幾乎介導(dǎo)了50%惡性腫瘤的發(fā)生。不論是用于聯(lián)合用藥還是單獨管線開發(fā)，PI3K靶點抑制劑一直吸引著各大制藥公司的關(guān)注。但是近幾年來，靶向PI3K的藥物暴露出越來越多的安全性問題，有限的幾個已獲批藥物都遭遇了因安全性問題引發(fā)的退市或者放棄上市申請，給這個靶點的發(fā)展前景蒙上了一層陰影。2014年7月，吉利德的Zydelig獲批上市，一舉成為全球首個成功上市的PI3Kδ抑制劑，但是這款藥物上市時就攜帶有4項黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問題在內(nèi)的風(fēng)險。2016年3月，Zydelig在臨床研究中出現(xiàn)感染相關(guān)死亡等嚴(yán)重不良事件，先后遭到EMA和FDA的警告和調(diào)查。吉利德隨后宣布暫停了Zydelig的所有臨床研究，表示不再尋求將Zydelig開發(fā)成血液腫瘤的一線療法。2022年年1月14日，吉利德自愿撤回Zydelig治療FL和SLL的適應(yīng)癥，這款藥物基本等同于撤市。
拜耳的Copanlisib是一款PI3Kα/δ抑制劑，于2017年9月獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市。2022年，拜耳分別撤回Copanlisib在歐盟和中國的兩項適應(yīng)證上市申請。2018年，Secura的PI3K抑制劑Duvelisib獲FDA完全批準(zhǔn)，用于治療已經(jīng)接受過至少兩次前期療法的復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL成年患者，也獲得了三線治療濾泡性淋巴癌的加速批準(zhǔn)。為了評估Duvelisib的長期安全性，F(xiàn)DA要求生廠商Secura提交臨床試驗最后五年的生存時間結(jié)果，稱為DUO實驗。結(jié)果DUO實驗結(jié)果讓人大吃一驚：在DUO實驗進(jìn)行三線或后線治療的患者中，Duvelisib組有13名患者（14%）死于副作用。2022年9月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會以8:4的投票結(jié)果，反對批準(zhǔn)Duvelisib三線治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的適應(yīng)證。由于PI3K靶點藥物長久以來的副作用及安全性影響，在2022年4月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以16票同意，0票反對，1票棄權(quán)的結(jié)果，同意對PI3K藥物的開發(fā)審批框架進(jìn)行重新規(guī)劃。所謂“重新規(guī)劃”，本質(zhì)是對PI3K藥物的監(jiān)管增強，主要包括三個改變：首先，提倡最好是在早期隨機試驗中通過穩(wěn)健的劑量探索進(jìn)行仔細(xì)的劑量選擇（包括已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物）；其次，避免將單臂試驗作為監(jiān)管策略，轉(zhuǎn)而采用隨機試驗；最后，全面收集和分析OS數(shù)據(jù)，以評估藥物對這個“最終安全終點”的影響。監(jiān)管環(huán)境的收緊，也讓多家準(zhǔn)備上市的PI3K藥物遭遇挫折。
僅僅在2022年，就有包括Incyte公司、MEI Pharma公司、TG Therapeutics等三家公司的PI3K藥物被FDA拒絕上市或者主動放棄上市申請。
此次在中國獲批的林普利塞，大概率是近期全球范圍內(nèi)唯一上市的PI3K抑制劑藥物。
根據(jù)公開報道的數(shù)據(jù)，林普利塞顯示出良好的安全性，其不良反應(yīng)大多數(shù)為1級或2級（83.9%），最常見的≥3級治療相關(guān)血液學(xué)毒性（>5%）均為化療常規(guī)血液學(xué)毒性，而常見的胃腸道不良反應(yīng)和特別關(guān)注的肝毒性等副作用，其發(fā)生率均低于同靶點藥物文獻(xiàn)報道。2021年2月，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，瓔黎藥業(yè)授予恒瑞醫(yī)藥針對林普利塞在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨家商業(yè)化權(quán)益。
