以下文章來(lái)源于：瞪羚社，作者：Kris
繼抗體偶聯(lián)藥物（ADC）爆火后，全球雙抗市場(chǎng)日益升溫。2022年下半年，6月中生制藥擬10.8億元收購(gòu)雙抗研發(fā)Biotech公司F-star；7月，阿斯利康以1億美元預(yù)付款、額外8.05億美元里程碑付款及3.6億美元商業(yè)化付款的條款收購(gòu)TeneoTwo并獲得CD19/CD3雙抗管線(xiàn)；10月，施貴寶以超過(guò)15.6億美元的總包引進(jìn)Agenus還在臨床前的TIGIT雙抗。
國(guó)內(nèi)，越來(lái)越多的藥企入局雙抗，大量管線(xiàn)也將進(jìn)入臨床。市場(chǎng)已然有聲音質(zhì)疑雙抗可能會(huì)步PD-1的“后塵”，但必須看到的是：一定會(huì)有Biotech憑借這波浪潮升級(jí)為Biopharma。西南證券數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)已有超過(guò)30家藥企涉及雙抗的研發(fā)，合計(jì)約300余款雙抗在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的藥物已超100款。其中，企業(yè)聚焦的靶點(diǎn)又以“CD3+X”、“PD（L）-1+X”為主，適應(yīng)癥同樣聚焦在腫瘤領(lǐng)域。
（圖片來(lái)源：醫(yī)藥筆記）
同時(shí)，雙抗的授權(quán)交易也在逐漸升溫。
據(jù)中銀醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示：全球2020年雙抗交易迎來(lái)爆發(fā)，交易事件達(dá)到21起，僅交易首付款就已經(jīng)達(dá)到9.5億美元規(guī)模。而在2021年，國(guó)產(chǎn)雙抗領(lǐng)域發(fā)生7款合作或交易，創(chuàng)下了歷史新高。
以2022年已經(jīng)達(dá)成的國(guó)內(nèi)License out交易為例，國(guó)內(nèi)藥企授出管線(xiàn)階段以早期為主，例如：
● 和鉑醫(yī)藥將臨床前管線(xiàn)CLDN18.2/CD3雙抗HBM7022授予阿斯利康，獲得2500萬(wàn)美元的首付款、最高達(dá)3.25億美元的里程碑付及銷(xiāo)售分成；● 澤璟制藥將臨床前管線(xiàn)PD-L1/TGF-β雙抗大中華區(qū)權(quán)益授予開(kāi)拓藥業(yè)，獲得首付款400萬(wàn)美元，里程碑付款合計(jì)1900萬(wàn)美元及銷(xiāo)售分成。同時(shí)，雙抗管線(xiàn)的交易價(jià)格也在水漲船高。
2022年11月，翰森制藥引進(jìn)普米斯臨床前EGFR/cMet雙抗，向普米斯支付了5000萬(wàn)元人民幣的首付款及未來(lái)高達(dá)14.18億元人民幣后續(xù)里程碑款項(xiàng)。可以預(yù)判，未來(lái)國(guó)內(nèi)藥企的后期雙抗管線(xiàn)，一定能像榮昌將ADC授予西雅圖基因一樣賣(mài)個(gè)好價(jià)錢(qián)（26億美金總包），乃至刷新授權(quán)記錄。
2022年是全球雙抗獲批上市的爆發(fā)之年。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，截至目前今年已有4款雙抗獲批上市，分別為羅氏的VEGF-A/ANG-2雙抗和CD3/CD20雙抗、康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗、強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗。除此之外，今年艾伯維的CD3/CD20雙抗在10月向FDA提交上市申請(qǐng)，如果審批順利，2023年我們或許能夠看到全球?qū)⒂?款CD3/CD20的雙抗產(chǎn)品在市。2022年獲批上市的雙抗數(shù)量，等于過(guò)去10年，這意味著全球雙抗管線(xiàn)正在迎來(lái)兌現(xiàn)期。
在2022年以前獲批商業(yè)化的4款雙抗中，首款上市產(chǎn)品是Trion Pharma/費(fèi)森尤斯研發(fā)的CD3/EpCAM雙抗，但上市后年銷(xiāo)售額均不超過(guò)500萬(wàn)美元。該雙抗產(chǎn)品銷(xiāo)售慘淡的背后有幾大原因：1）適應(yīng)癥為惡性腹水，昂貴的價(jià)格相比傳統(tǒng)插管引流并無(wú)競(jìng)爭(zhēng)力，淪為輔助用藥；2）鼠源抗體雜交而成，免疫原性強(qiáng)，副作用大；該產(chǎn)品在2017年退市。
銷(xiāo)量第一的雙抗產(chǎn)品則是羅氏的艾米珠單抗（Hemlibra），雖然作為第三個(gè)雙抗獲批但卻是首個(gè)非腫瘤治療雙抗，其作為常規(guī)預(yù)防手段預(yù)防或減少成人和兒童A型血友病患者（伴有或不伴有Ⅷ因子抑制物）的出血事件。2021年艾米珠單抗銷(xiāo)售額為30.22億瑞士法郎（34.14億美元），較2020年同比增長(zhǎng)41.0%，成為首個(gè)雙抗藥物的重磅炸彈。
不難預(yù)見(jiàn)，雙抗具備重磅炸彈藥物的潛質(zhì)?；乜磭?guó)內(nèi)，國(guó)內(nèi)雙抗的銷(xiāo)售開(kāi)局亦出現(xiàn)了良好的勢(shì)頭。
全球第二款安進(jìn)的CD3/CD19雙抗（貝林妥歐單抗）國(guó)內(nèi)權(quán)益授權(quán)予百濟(jì)神州，于2021年8月正式商業(yè)化。2022年上半年，百濟(jì)神州的安進(jìn)授權(quán)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售額為3.84億元，上年同期中國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售額總計(jì)1.15億元，同比增長(zhǎng)234%（涵蓋貝林妥歐單抗收入）。另外，首個(gè)商業(yè)化國(guó)產(chǎn)雙抗——康方生物PD-1/CTLA-4雙抗銷(xiāo)售開(kāi)局強(qiáng)勁，管理層預(yù)期上市后12個(gè)月的銷(xiāo)售目標(biāo)是10億人民幣，未來(lái)2-3年在國(guó)內(nèi)有望達(dá)到30億人民幣的銷(xiāo)售峰值。
3、國(guó)內(nèi)雙抗領(lǐng)軍企業(yè)核心單品已展現(xiàn)出很強(qiáng)潛力目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多款雙抗藥物處于臨床三期階段及商業(yè)化階段，包括信達(dá)生物的PD-1/PD-L1雙抗、康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗和PD-1/VEGFA雙抗、康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗和HER2雙抗。
已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，部分國(guó)產(chǎn)廠商的雙抗效果不僅優(yōu)于現(xiàn)有的靶向治療方案，還展現(xiàn)出了相較于單抗聯(lián)合用藥更優(yōu)的優(yōu)異療效與安全性。
康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046已經(jīng)在今年三月完成了首個(gè)臨床三期（非小細(xì)胞肺癌）的中期分析（無(wú)進(jìn)展生存期mPFS達(dá)到終點(diǎn)），原本預(yù)計(jì)在上半年報(bào)產(chǎn)；由于PD-1類(lèi)藥物數(shù)量較多，所以CDE要求其補(bǔ)充OS數(shù)據(jù)分析確證藥物的臨床獲益情況，導(dǎo)致申報(bào)延后至2023年上半年。
不過(guò)，KN046已經(jīng)在2021年ASCO公布二期臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出更顯著的安全性和療效。在81例療效可評(píng)估的患者中，客觀緩解率（ORR）為50.6%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.9個(gè)月，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到；12個(gè)月和15個(gè)月的生存率（OS率）均為74.9%。
相比K藥而言，KN046的客觀緩解率顯著優(yōu)勝，但中位無(wú)進(jìn)展生存期略低，但在腫瘤核心獲益的OS相關(guān)指標(biāo)上，KN046優(yōu)勢(shì)明顯。對(duì)于PDL1>=1%的患者，整體預(yù)計(jì)KN046的中位OS會(huì)達(dá)到約25個(gè)月，K藥中位OS為16.7個(gè)月。
但值得注意的是，該試驗(yàn)納入的是VI期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，患者基線(xiàn)上預(yù)計(jì)較差（國(guó)內(nèi)PD-1試驗(yàn)納入大部分為三期患者），在ORR和mPFS相當(dāng)?shù)那闆r下能獲得mOS獲益，實(shí)屬不易。
安全性方面，三級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率，KN046為25.3%，K藥為39%；在安全性明顯好于K藥的情況下，可以順推KN046安全性亦好于PD-1和CTLA-4聯(lián)合用藥。
康方生物已經(jīng)獲批二線(xiàn)宮頸癌的PD-1/CTLA-4雙抗AK-104，目前正在進(jìn)行一線(xiàn)宮頸癌的大三期臨床研究（已完成了445例患者入組），預(yù)計(jì)2023年底或2024年初即可提交注冊(cè)，且管理層透露其在CPS小于1（免疫治療效果不佳）的患者治療中展現(xiàn)出了顯著優(yōu)于K藥的療效。
據(jù)數(shù)據(jù)披露，AK-104的在晚期宮頸癌全人群（不管PD-L1陽(yáng)性，還是陰性）ORR為33.0%，完全緩解（CR）率達(dá)到12%，中位OS為17.51個(gè)月。而K藥的ORR為12.2%，中位OS為9.4個(gè)月。（目前海外僅批了K藥為晚期宮頸癌患者治療）
宮頸癌僅僅是AK-104的開(kāi)胃小菜，目前AK-104還開(kāi)展了一項(xiàng)為胃癌的三期研究（610入組患者，目前完成90%）。在一項(xiàng)已經(jīng)公布在ASCO的AK-104聯(lián)合化療一線(xiàn)治療胃癌的Ib/II臨床數(shù)據(jù)顯示：在PD-L1 CPS≥1和CPS＜1的患者中，中位OS（總生存期）分別為17.41個(gè)月和14.65個(gè)月。另外，在CPS≥5的患者人群中，中位OS為20.4個(gè)月，遠(yuǎn)高于PD-1信迪利單抗的15.2個(gè)月。
結(jié)語(yǔ)：錯(cuò)過(guò)了PD-1的那波大浪潮，就不要再忽視雙抗、ADC等新型藥物帶來(lái)的迭代性機(jī)會(huì)。
