以下文章來源于：醫(yī)藥魔方
2016年啟動的新一輪藥政改革吹響了中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“由仿到創(chuàng)”升級的沖鋒號角，也掀起了創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的第一波浪潮，大量的資本和人才被吸引涌入這個新興的創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)，通過license in、fast follow、me too/better等性價比相對較高的研發(fā)模式為整個行業(yè)帶來了充足的創(chuàng)新藥項目，明顯改善了中國民眾的創(chuàng)新藥可及性。
經(jīng)過大約5年的快速成長，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)在2021年初來到了新的節(jié)點。愈發(fā)激烈的項目同質(zhì)化內(nèi)卷競爭讓更多人開始反思過去幾年的發(fā)展模式，醫(yī)藥二級市場Biotech新股的連續(xù)破發(fā)給過去的模式按下了暫停鍵。2021年6月CDE發(fā)布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則（征求意見稿）》文件也被視為產(chǎn)業(yè)發(fā)展節(jié)奏轉變的指揮棒，帶動中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)進入了第二波浪潮。
2022年的一級市場創(chuàng)新藥項目融資金額的整體規(guī)模只有2021年的一半，二級市場醫(yī)藥板塊的投資熱情也未恢復。不過對于整個行業(yè)來講，這或許也是下一波創(chuàng)新藥浪潮到來之前最好的內(nèi)功修煉時間。
全球創(chuàng)新藥項目投融資概況（截至2022年11月30日，來源：醫(yī)藥魔方PharmaInvest）
同時，也有越來越多積極的事情正在發(fā)生，向我們傳遞著行業(yè)回暖的信號。1月5日，創(chuàng)新藥公司君圣泰宣布完成1.07億美元的C輪和C+輪融資，這是近兩年來比較罕見的高額融資。君圣泰這輪融資的領投機構是國家開發(fā)銀行全資子公司國開金融和廣東國資設立的廣東中醫(yī)藥大基金以及廣州的越秀產(chǎn)業(yè)基金，所募資金將主要用于加速推進2型糖尿?。═2DM）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、嚴重高甘油三酯血癥（SHTG）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等適應癥的臨床全球開發(fā)，同時展開其他候選產(chǎn)品的臨床及臨床前研究。
從管線來看，君圣泰的研發(fā)方向主要集中在消化和代謝疾病領域，核心產(chǎn)品HTD1801擬開發(fā)多項適應癥，目前基本處于II期臨床階段。其中推進最快也頗為特別的一項適應癥是T2DM；在開發(fā)過程中，君圣泰將格外關注HTD1801對T2DM合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者群體的臨床獲益。如果拆開來看，T2DM市場早已是一片“紅?！保蛞焉鲜械腡2DM藥物超過130種，但沒有一款藥物能充分滿足T2DM合并NAFLD患者的綜合性治療需求。
在談到為何選擇關注T2DM合并NAFLD這一患者群體的臨床需求時，劉利平博士指出：“我國有1億多糖尿病患者、1-2億脂肪肝患者，而同時患有糖尿病和脂肪肝的患者超過7000萬。這兩種疾病合并發(fā)生的情況非常常見。肝臟是主要的糖代謝器官，糖尿病和脂肪肝互為因果，有很強的雙向關系，導致同時患有兩種疾病的患者控糖更難，肝病也更容易進展到脂肪性肝炎或肝硬化。糖尿病領域已經(jīng)有很多藥物上市，比如二甲雙胍和胰島素可以控制血糖，胰島素的長期使用可能會加重脂肪肝，二甲雙胍對于脂肪肝療效有待驗證。對于糖尿病合并脂肪肝患者來說，他們肯定希望一個有效藥物可以綜合性解決問題。但是現(xiàn)有的T2DM療法無法滿足需求，所以我們覺得需要開發(fā)一款first in class（FIC）療法來填補治療空白。”
HTD1801的分子設計也是瞄準了臨床上的這一需求。據(jù)劉利平博士介紹，HTD1801是基于兩種天然產(chǎn)物小檗堿和熊去氧膽酸構建的新分子實體。小檗堿是一種天然生物堿，傳統(tǒng)藥理研究認為其具有顯著的抗炎、抗菌、抗病毒作用。現(xiàn)代研究顯示，小檗堿可通過多種機制發(fā)揮改善代謝、保護肝臟等作用；而熊去氧膽酸也是有漫長人用歷史的天然產(chǎn)物，傳統(tǒng)醫(yī)學經(jīng)驗和現(xiàn)代科學研究結果顯示，熊去氧膽酸具有利膽、保肝、抗炎抗氧化應激、改善代謝等作用。HTD1801同時具有小檗堿和熊去氧膽酸，實現(xiàn)了1+1>2的協(xié)同治療效果，目前已在多項臨床試驗中證明了其卓越的應用潛力。
“HTD1801的設計還有另一個考慮。代謝和消化疾病通常都不是單因素疾病，如果能做一個具備多種藥理活性的藥，既可以減少患者的用藥負擔又可以滿足他們的臨床需求。”劉利平博士說道。
HTD1801目前推進最快的適應癥是T2DM，臨床II期基本完成，計劃今年進入III期臨床。HTD1801的適應癥選擇和開發(fā)進度也暗合了劉利平博士分享的君圣泰產(chǎn)品開發(fā)策略的3條標準：1）找到真正的臨床需求，這是生物醫(yī)藥公司未來在商業(yè)上立于不敗之地的根基。2）在配備資源的時候判斷哪一個適應癥或者哪一個產(chǎn)品能夠盡快地把開發(fā)周期走完，且具備成為“重磅炸彈”的潛力，然后想盡一切辦法加快商業(yè)化速度。3）考慮多個適應癥之間的“協(xié)同”作用。
當前新藥同質(zhì)化競爭激烈，開發(fā)FIC藥物確實是更具差異化的選擇，但是FIC藥物同時也面臨分子成藥性的不明確性風險。因此，平衡創(chuàng)新性與成藥性是FIC新藥開發(fā)必須考慮的問題。
君圣泰對新藥研發(fā)風險評估有自己的一套標準。劉利平博士將其總結為4個英文字母——STEP，S代表safety，T代表tolerability，E代表efficacy，P代表price。當滿足以上4個標準時，一個新分子才具備轉化為候選藥物的資格。
HTD1801就是一個融合上述理念的代表性案例。自2014年Intercept在JP摩根大會上公布奧貝膽酸治療NASH的II期結果后，這個藥物就一炮而紅。但是劉利平博士從數(shù)據(jù)中敏銳地發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸會導致患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）上升，這會給患者帶來潛在的心腦血管疾病風險。2020年6月，奧貝膽酸NASH適應癥的NDA申請收到了FDA的完整回應函（complete response letter，CRL），給出的理由也印證了這一點：相對于治療風險，治療收益不夠明確和充足。
劉利平博士將“肝臟獲益+心血管獲益”作為肝病藥物開發(fā)的療效金標準。基于此，劉利平博士關注到小檗堿和熊去氧膽酸的藥理活性十分豐富，但二者單獨使用時皆存在一定局限性。聯(lián)想到一些協(xié)同療法（復方、雙抗、多抗等）的設計理念，劉利平博士設想將兩個分子融合成一個全新分子或許會帶來意想不到的效果。由此誕生了HTD1801。
“單獨來看，小檗堿和熊去氧膽酸是兩個活性和安全性經(jīng)過驗證的分子，不存在成藥性的問題。合并來看，HTD1801又是一個具有更優(yōu)越特性的全新分子，具備創(chuàng)新性。這樣子，我們就解決了創(chuàng)新性與成藥性平衡的問題?！?/span>
2022年初幾款國產(chǎn)新藥的“出?！笔〗o中國創(chuàng)新藥的國際化上了寶貴一課。國際化布局如何進行也是業(yè)內(nèi)近兩年思考討論最多的問題之一。君圣泰對此也有一些自己的理解。
首先，君圣泰在創(chuàng)立之初就堅持“做走向全球的原創(chuàng)產(chǎn)品”的理念。“開發(fā)具有國際創(chuàng)新性的產(chǎn)品的優(yōu)勢很明顯，可以在全球范圍內(nèi)享受專利保護，擁有全球市場。這就意味著，當你做了一個全新藥物的時候，只考慮國內(nèi)市場會限制它的臨床價值和市場空間，所以我們必須考慮在海內(nèi)外同步推進臨床開發(fā)，這也是為了在最大程度上滿足全球患者的治療需求。”劉利平博士說道。
其次，君圣泰組建了一個強大的國際化管理團隊，其中包括負責奧貝膽酸開發(fā)的Leigh MacConell博士和美國肝病研究學會（AASLD）前主席Adrian Di Bisceglie博士。劉利平博士表示：“在著手開發(fā)HTD1801之前，我們對慢病領域排名靠前的KOL進行了仔細研究，最后邀請了這些頂級專家作我們的臨床研究者，同時招聘經(jīng)驗豐富的高管加入我們的團隊。一方面是考慮到這些專家參與過多款產(chǎn)品從臨床前到上市的開發(fā)過程，他們擁有非常豐富的研發(fā)經(jīng)驗；另一方面是考慮到國際專家具備豐富的海外資源，包括從研發(fā)到監(jiān)管，可以為我們產(chǎn)品的在國外上市提供很大幫助?！?/span>
關于如何提高“出?！背晒β剩瑒⒗讲┦窟€有一些其它看法。
“第一，一定要跟監(jiān)管部門保持有效溝通。舉個容易理解的例子。假設今天我請了一些客人到家里吃飯，如果我沒有問他們的喜好就自顧自做了一堆菜，可能會導致有些菜根本沒人吃的問題。但如果我提前跟每一個人溝通他們的喜好，并且在做菜的過程中時不時確認是否符合客人的口味，那最后吃飯的時候大家都會很滿意。所以我覺得，一定要跟監(jiān)管部門保持有效溝通。這在團隊中也是一樣?！?/span>
“第二，合理設計臨床方案。在做臨床方案設計的時候一定不是閉門造車的，入組/排除標準、終點預定、統(tǒng)計學分析方案等等都特別重要。”
“第三，有效運營，包括臨床運營和資金管理。確?；颊呷虢M在既定時間完成、確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量這些很重要，合理地運用資金推進臨床試驗開展對產(chǎn)品的開發(fā)也是很重要的?！?/span>
“第四，TPP原則——targeted、product、profile。就是要明白你做的產(chǎn)品是一個什么樣的產(chǎn)品，你想滿足什么樣的需要，你在藥品說明書上是寫的什么東西。有了這樣的一個思考的時候，你在做方案設計，包括整個臨床開發(fā)計劃的時候，就會時刻都兼顧到你的終點是什么樣子。而且TPP是隨著時間的推進在變化的，因為你對產(chǎn)品的認知也會不停地做調(diào)整，但是你不能說我沒有目標，邊做邊決定。你腦子里必須先有一個目標，邊做邊調(diào)整，保證大方向是對的?！?/span>
對于中國的創(chuàng)新藥企業(yè)來說，2022年是充滿反省的一年?！百Y本寒冬”和疫情反復的外部環(huán)境讓創(chuàng)新藥開發(fā)變得舉步維艱。在這種情況下，我們不得不思考一個問題：如何才能在變幻莫測的大環(huán)境下保證公司的長期發(fā)展？
或許，答案很簡單，“一切研發(fā)以患者需求為中心”，這十二個字足矣。正如劉利平博士所說，“凡是為滿足患者真正需求而產(chǎn)出的藥品，都可以稱之為新藥，而這樣的藥是未來能讓你在商業(yè)上立于不敗之地的最初的原點?！?/span>
