以下文章來源于：氨基觀察，文／方濤之、武月
水稻除了用來吃，還能做什么？對于這個問題，答案很多。不過，氨基君今天要說的，是水稻生產(chǎn)藥物的作用。
沒錯，水稻不僅能來吃，還能用來制備多種藥物，比如人血清白蛋白。
人血清白蛋白是血漿中最豐富的一種蛋白質(zhì)，能夠挽救一些休克、大出血、手術性失血等重癥病人的生命，甚至治療新冠。
在我國人血球蛋白用量非常之大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2021 年中國人血清白蛋白批簽發(fā)量約為645.2噸。但這一藥物十分依賴進口，2021年進口人血清白蛋白占比約為60%。
原因在于，目前所有在售人血清白蛋白的來源均為血漿。僅靠捐獻的血漿，并不能滿足國內(nèi)龐大的需求，科學家們只能想方設法通過基因工程的方法大規(guī)模生產(chǎn)人血清白蛋白。
只不過，歷經(jīng)幾十年的努力都未成功。這一次，正在沖擊科創(chuàng)板IPO的禾元生物，讓重組人血清白蛋白再次進入人們視線。
其核心產(chǎn)品植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA），是從水稻中提取出重組人血清白蛋白，目前已完成二期臨床試驗。
這是一條沒人走過的路，禾元生物會成功嗎？
/ 01 /
腦洞大開的技術
基因工程、重組蛋白，大家都不陌生。20世紀，基因工程技術的發(fā)展開啟了重組蛋白藥物光輝璀璨的篇章。
1982年第一個重組蛋白類藥物——重組人胰島素上市，隨后又有重組人生長激素及各種重組人細胞因子類等重要藥物相繼上市，這些重組蛋白藥物的研發(fā)上市推動了生物藥高速發(fā)展。
但它們都是利用基因工程技術，改造“工程菌”或“工程細胞”得來的，“稻米造血”，對于很多人來說，至今聽起來都很是不可思議。
不過，這并非新鮮事物?；蛘哒f，植物合成生物學并不是新技術，其已經(jīng)有幾十年的歷史。
1983年，世界上第一例轉(zhuǎn)基因植物——含有抗生素藥類抗體的煙草在美國成功培植。
人血清白蛋白基因進入的第一種植物也是煙草，但表達效率太低；之后又在馬鈴薯等植物中獲得表達，受限于表達效率偏低、重組蛋白結(jié)構不正確等問題，效果同樣不理想。
早在 1981 年，科學家就成功在大腸桿菌中表達出重組人白蛋白，但遺憾的是由于缺乏正確折疊和翻譯后的修飾加工，這個重組白蛋白并沒有生物功能。
也就是說，重組人白蛋白必須經(jīng)過正確的折疊、組裝和翻譯后修飾才能具備其特定的結(jié)構和功能。因此，其中的關鍵就在于選擇一個合適的表達系統(tǒng)。
科學家努力到現(xiàn)在，開發(fā)了原核表達系統(tǒng)、酵母表達系統(tǒng)、轉(zhuǎn)基因動物表達系統(tǒng)、轉(zhuǎn)基因植物表達系統(tǒng)來生產(chǎn)重組人血清白蛋白。
植物表達不理想，走細胞、酵母等“常規(guī)”技術路線的重組人血清白蛋白，經(jīng)歷更為曲折。2007年，日本田邊三菱制藥研發(fā)的重組人血清白蛋白成功獲批上市。遺憾的是，這款藥物并沒能改變?nèi)搜灏椎鞍椎南∪眴栴}，因為其臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌造假，上市兩年后就遭遇撤市。
好在，這條路上仍然有藥企堅持。
國內(nèi)，進度最快的重組人血清白蛋白玩家是禾元生物。目前其重組人血清白蛋白已進入三期臨床。值得注意的是，與大部分的重組蛋白靠酵母產(chǎn)生不同，禾元生物的重組人血清白蛋白，是利用水稻產(chǎn)生。
為了人血清白蛋白更適合在水稻種子中合成，禾元生物對人血清白蛋白基因進行了改造和優(yōu)化，同時將其與水稻種子特異啟動子組成新的基因，利用農(nóng)桿菌將新基因轉(zhuǎn)入水稻基因組中，獲得轉(zhuǎn)基因水稻植株。
由于采用了水稻種子特異元件，它可指導人血清白蛋白基因只在稻谷中合成。有了植株，下一步就是規(guī)?；N植水稻，然后提取、純化人血清白蛋白。
也就是說，禾元生物用水稻種子作為生物反應器，在水稻種子中特異性表達各種重組蛋白質(zhì)和小分子多肽，并將其定向儲存在蛋白體中，避免目標重組蛋白受細胞質(zhì)蛋白酶攻擊而降解，最終獲得高表達的重組蛋白。
雖然在國內(nèi)禾元生物的重組人血清白蛋白進度領先，但在海外，這一產(chǎn)品的發(fā)展并不順利。
/ 02 /
潛力巨大的技術
2020年，禾元生物創(chuàng)始人楊代常的老東家Ventria Bioscience，一紙訴狀將禾元生物告到了美國國際貿(mào)易委員會（ITC），起訴禾元生物侵犯了自己的重組人血清白蛋白專利。
歷時兩年，2022年9月，ITC作出調(diào)查終裁，確認禾元生物侵權Ventria專利，已將禾元生物的侵權產(chǎn)品排除美國市場。
不過，ITC也給禾元生物留了一條生路，即禾元生物重組人血清白蛋白產(chǎn)品中的聚合體含量高于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品，不涉及侵權。
事情并未就此平息。Ventria Bioscience再次對這一結(jié)果提出了申訴。不管這場專利戰(zhàn)爭的最終結(jié)果如何，陷入專利之爭，對未來禾元生物的出海之路絕對不是一個好消息。
好在，禾元生物的植物源重組技術的想象空間不僅限于這一個產(chǎn)品。
圍繞著植物技術，禾元生物建立了水稻胚乳細胞生物反應器高效重組蛋白表達平臺（OryzHiExp）和下游技術重組蛋白純化技術平臺（OryzPur）。
前者的作用是，可以特異性表達各種重組蛋白質(zhì)、多肽；后者的作用在于，對得到的重組蛋白進行蛋白提取和目標蛋白純化，最終得到想要的產(chǎn)品。
基于這一技術平臺，除了重組人血清白蛋白，禾元生物的管線中還布局了多款植物源產(chǎn)品，其中重組人乳鐵蛋白溶菌酶口服液HY1002，植物源注射用α1-抗胰蛋白酶HY1003兩款產(chǎn)品也已進入臨床。
與當下的藥物相比，植物分子藥物有著不少好處，比如可規(guī)模化生產(chǎn)、成本低、安全性更好。正如前文所說，轉(zhuǎn)基因植物很早就被用來開展農(nóng)業(yè)新品種培育和重組蛋白表達研究。它最大的優(yōu)勢就是不需要大量昂貴的培養(yǎng)基，只需要足夠陽光，就能利用光合作用生產(chǎn)出大量的重組蛋白。
拿禾元生物的拳頭產(chǎn)品，重組人血清白蛋白來說。
目前，市面上的人血白蛋白的價格并不便宜，即便在集采后，人血清白蛋白價格仍維持在300-600元/10克。而如果植物源重組人血清白蛋白能夠成功，事情就不一樣了。
按照禾元生物的說法，公司可以實現(xiàn)1公斤稻米產(chǎn)出約10克血清白蛋白，實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)后，重組人血清白蛋白的生產(chǎn)成本將會遠低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。
在安全性上，重組人血清白蛋白也更具優(yōu)勢。人類血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等傳染性疾病的潛在風險，且即使經(jīng)過純化工藝也難以保證不會將病毒帶入產(chǎn)品中，而來源于植物的重組人血清蛋白則沒有這一重顧慮。
根據(jù)禾元生物招股書，2020年，國內(nèi)人血清白蛋白治療藥物市場規(guī)模達到258億元，十年后，這一市場預計將會增長至570億元。
并且，由于專利及技術壁壘，全球涉足重組人血清白蛋白賽道的企業(yè)都較少。禾元生物之外，僅有兩個國內(nèi)玩家的產(chǎn)品處于臨床階段，國內(nèi)上海安睿特重組人白蛋白注射液已完成二期臨床，深圳普羅吉重組人血清白蛋白注射液處于臨床一期。
看起來這是一片足夠?qū)拸V的藍海，如果禾元生物的重組人血清白蛋白注射液真的能成功獲批上市，那么，憑借著低價、安全的優(yōu)勢，其必然有機會從如今的人血清白蛋白市場中分一杯羹。
不僅潛在市場可觀，禾元生物的估值增長也頗為可觀。此次科創(chuàng)板IPO，計劃發(fā)行公司擬發(fā)行8945.14萬股，擬募集資金35.02億元。按此計算，發(fā)行后估值達140億元。而2022年9月，禾元生物完成新一輪5.56億元增資，投后估值51.57億元。不到兩年時間，估值增長171%。
但理想很豐滿現(xiàn)實很骨感，與機會同在的是挑戰(zhàn)。
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一條沒人走過的路
植物分子醫(yī)藥技術研究發(fā)展近30多年，由于其存在表達量低、純化工藝復雜、規(guī)模化困難等問題，植物分子醫(yī)藥技術產(chǎn)業(yè)化一直發(fā)展緩慢。迄今為止，還未有植物源的重組血清白蛋白成功獲批上市過。
說白了，植物分子藥物究竟能不能打，誰也不清楚。因為禾元生物走的路，是一條沒有人走過的路。
事實上，創(chuàng)業(yè)之初，創(chuàng)始人楊代常也曾因為純化水平和研究方向受質(zhì)疑，在做輔料還是做注射間搖擺。最后公司決定，通過輔料產(chǎn)品獲取營收的同時，瞄準難度更大的藥用注射級別。
2021年，禾元生物重組人血清白蛋白（藥用輔料級別、培養(yǎng)基級別等產(chǎn)品）收入1711萬元。不過，這對于其研發(fā)投入來說，杯水車薪。2021年禾元生物研發(fā)投入為7521萬元。
比起研發(fā)投入，市場更大的擔憂或許在于，這條沒有人走過的路，真得能走得通嗎？
以純化工藝來說，根據(jù)招股書，注射級別重組人白蛋白純度要在99.9999%以上，且要求宿主細胞雜質(zhì)安全性好。這也是輔料級別和臨床注射級別的重組人白蛋白的主要區(qū)。輔料級不需要像注射級一樣達到99.9999%的純度。
這是由于人白蛋白的臨床使用劑量比較大，對于人體的免疫系統(tǒng)來說，毫克或微克級生物源雜質(zhì)可能就是致命的?？赡苣銜?，不斷純化總能達到純度要求。
但這里還需要考慮成本的問題。如果重組人白蛋白的成本超過了人血白蛋白，又何談成本優(yōu)勢。如何以低成本獲得高質(zhì)量的重組人白蛋白是開發(fā)該產(chǎn)品的核心問題之一。
再比如規(guī)模化問題，從海外發(fā)展經(jīng)驗來看，盡管研究人員和企業(yè)努力在傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因食品/飼料和植物合成生物之間劃出界限，但后者仍被卷入了食品工業(yè)、監(jiān)管機構、環(huán)保組織、媒體、政治家和公眾之間不斷升級的沖突之中。
也有不少企業(yè)成了沖突的犧牲品，比如SemBioSys Genetics，它的生物仿制胰島素已處于 I/II 期臨床試驗。孟山都、拜耳、陶氏、先正達紛紛退出。
直到今天，研究人員和企業(yè)一直渴望促進植物的經(jīng)濟效益，尋求環(huán)境，經(jīng)濟和技術之間平衡措施。
當然，挫折和風險是新藥研發(fā)路上的?？?。這并不會改變新藥向前的趨勢，就像基因工程極大推動生物藥的發(fā)展，回過頭去看，開創(chuàng)性的研究是技術觸發(fā)點，導致了科學研究的爆炸式增長。
而今天，越來越多尖端的生物技術平臺技術正在成熟。細胞和基因治療、mRNA、蛋白質(zhì)降解物、多特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物正在從不確定的領域跨越到接近確定的治療領域。
這一次新冠疫情，加速了mRNA技術的產(chǎn)業(yè)化落地。新冠疫苗的成功，讓全球mRNA選手都對該技術的未來信心倍增。
這再次告訴我們，任何科學進步取得重大飛躍背后，都有著一個鮮為人知的真理：開創(chuàng)性的科學看起來是行不通的，直到它最終被實現(xiàn)。
那么，禾元生物的植物源重組人血清白蛋白，會創(chuàng)造新的歷史飛躍還是落入歷史塵埃？
無論如何，我們都期待著人血白蛋白不再短缺的那一天。
