以下文章來(lái)源于：氨基觀察，文／方濤之
DS-8201繼續(xù)向神藥邁進(jìn)，在HER2陽(yáng)性不限癌種實(shí)體瘤的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。
可以說(shuō)，DS-8201的每一個(gè)突破，都會(huì)引爆一次全球藥企們的敏感神經(jīng)。
在國(guó)內(nèi)，ADC藥物也已成為藥企布局的熱門(mén)領(lǐng)域，大小藥企都在跑步入場(chǎng)。
比如大藥企恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、華東醫(yī)藥等，以及康寧杰瑞、加科思、映恩生物、百利藥業(yè)等Biotech們，管線中都少不了一款A(yù)DC產(chǎn)品。
似乎，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥失利已然突飛猛進(jìn)。ADC是一面鏡子，不僅是因?yàn)閿?shù)量，更是因?yàn)椤百|(zhì)量”。
超高的客觀緩解率、極為突出的安全性......這些海外大廠沒(méi)能突破的桎梏，已然成了國(guó)產(chǎn)ADC的“家常便飯”。雖然，這些數(shù)據(jù)可能只是來(lái)源于一期臨床，或者干脆是臨床前數(shù)據(jù)。
看起來(lái)，國(guó)產(chǎn)ADC盛世已然來(lái)臨。但是，真相真的如此嗎？
/ 01 /
抓住ADC那個(gè)大機(jī)會(huì)
就像當(dāng)年有野心的藥企不能沒(méi)有PD-1一樣，如今一家有野心的藥企也不能沒(méi)有ADC。
眾多野心勃勃的Big pharma、Biotech，一起涌向ADC賽道。這也不難理解，臨床用藥需求永無(wú)滿足之日，即使DS-8201已經(jīng)獲批進(jìn)入中國(guó)，國(guó)內(nèi)ADC玩家的機(jī)遇也會(huì)始終存在。
無(wú)論HER2 ADC領(lǐng)域戰(zhàn)局如何，對(duì)于真正掌握ADC技術(shù)平臺(tái)的藥企來(lái)說(shuō)，一切都才剛剛開(kāi)始。因?yàn)樗幤笠坏┱莆誂DC制備過(guò)程中的核心技術(shù)，就可以搭建ADC技術(shù)平臺(tái)，也便掌握了對(duì)于ADC藥物制備的無(wú)限可能，進(jìn)而拓寬管線。
那么，問(wèn)題來(lái)了，在ADC賽道，出人頭地容易嗎？不少藥企表示，不難。
比如百利天恒。在招股書(shū)中百利天恒提到，自己的兩款A(yù)DC藥物效果已經(jīng)超越了大殺器DS-8201。
百利天恒的自信，來(lái)自于EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1 。
與目前ADC常常使用微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素不同，BL-B01D1 采用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Ed-04，DS-8201則采用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Dxd。
雖然靶點(diǎn)不同，但兩者的適應(yīng)癥有重疊。BL-B01D1對(duì)未來(lái)的布局覆蓋非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝膽胰癌、尿路上皮癌等領(lǐng)域。也正因此，百利天恒的BL-B01D1與DS-8201進(jìn)行了初步的比較。
結(jié)果“喜人”。百利天恒表示，基于更優(yōu)的設(shè)計(jì)，在臨床前試驗(yàn)中，BL-B01D1體現(xiàn)出優(yōu)于DS-8201的療效。
不同靶點(diǎn)的比較或許不夠直觀，百利天恒另一款HER2 ADC的效果或許更直觀。
BL-M07D1是百利天恒研發(fā)的一款HER2 ADC藥物，采用Ed-04毒素以及Ac接頭。百利天恒表示，臨床前研究已經(jīng)顯示，即便在不同腫瘤模型中，BL-M07D1效果都優(yōu)于DS-8201。
看起來(lái)，從百利天恒的管線中隨便一款A(yù)DC藥物，都能吊打DS-8201。
當(dāng)然，沖擊Best in class 的也不止百利天恒。比如，同在科創(chuàng)板上市的邁威生物也曾表示，自己的Nectin-4 ADC藥物9MW2821采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、MMAE毒素。在臨床前研究中，9MW2821展示出了比已獲批上市的Padcev更好的療效、安全性。
有野心是好的，那么，國(guó)內(nèi)玩家的表現(xiàn)，真能如預(yù)想那般強(qiáng)悍嗎？
/ 02 /
更好的ADC，更大的挑戰(zhàn)
想法是美好的，現(xiàn)實(shí)是殘酷的。
不難發(fā)現(xiàn)，大部分國(guó)內(nèi)玩家的ADC公布的都是早期臨床數(shù)據(jù)。要知道，早期臨床數(shù)據(jù)和后期臨床數(shù)據(jù)之間還是有著天壤之別的。ADC產(chǎn)品的早期臨床數(shù)據(jù)的優(yōu)秀表現(xiàn)，能否繼續(xù)延續(xù)到后期臨床中，還是個(gè)未知數(shù)。
不要說(shuō)早期臨床數(shù)據(jù)，就算ADC藥物三期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)不錯(cuò)，最后也可能出現(xiàn)反轉(zhuǎn)。比如葛蘭素史克BCMA ADC藥物Blenrep，此前通過(guò)一項(xiàng)三期臨床數(shù)據(jù)獲得加速批準(zhǔn)，但最終另一項(xiàng)三期臨床數(shù)據(jù)卻還是沒(méi)能到達(dá)終點(diǎn)，只能退市。
更何況，一些國(guó)內(nèi)藥企的早期臨床的超高緩解率，依靠的還是單臂臨床試驗(yàn)。要知道，與公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相比，單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果用于評(píng)估新藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn)具有一定的不確定性。
任何時(shí)候，能將亮眼的早期臨床數(shù)據(jù)維持到最后的，只有極少數(shù)玩家。
當(dāng)然，創(chuàng)新藥研發(fā)失敗本就是很平常的事情，更何況，無(wú)論是從研發(fā)難度還是從產(chǎn)業(yè)化難度來(lái)說(shuō)，ADC給藥企帶來(lái)的挑戰(zhàn)都是巨大的。
眾所周知，ADC的結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜，由連接子、毒素、抗體三部分構(gòu)成。其中，每一部分的選擇都需要仔細(xì)的考量。
具體來(lái)說(shuō)，需要選擇靶向腫瘤細(xì)胞表面且具有特異性高水平表達(dá)的靶點(diǎn)，連接子需要考慮穩(wěn)定性和釋放效率的平衡，偶聯(lián)技術(shù)在將抗體和小毒素連接到一起的過(guò)程中，涉及多種化學(xué)反應(yīng)、抗體修飾與改造等相關(guān)技術(shù)。
在多方面因素制約下，藥企即便照著ADC的圖紙也不一定能做出me too藥物，這一點(diǎn)在曾經(jīng)的第二代ADC藥物T-DM1身上已經(jīng)得到過(guò)證實(shí)。
比如百奧泰，其研發(fā)的BAT8001是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床三期的HER2 ADC藥物，從其結(jié)構(gòu)來(lái)看，基本可以視為羅氏T-DM1的me too產(chǎn)品。但即便靶點(diǎn)已非常成熟，也有產(chǎn)品可以借鑒，百奧泰依然沒(méi)能研發(fā)成功。這足以說(shuō)明一切。
回到第三代ADC藥物DS-8201來(lái)說(shuō)，目前大部分國(guó)內(nèi)玩家對(duì)于第三代ADC尚未做出真正的革命性創(chuàng)新，更多是在跟隨DS-8201結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行微調(diào)。
比如，恒瑞的HER2-ADC管線SHR-A1811，與DS-8201有近乎一致的連接子和毒素。不過(guò)在DAR（藥物抗體比）上，DS-8201為8，SHR-A1811為5.5。
恒瑞的這一改動(dòng)，意在提高SHR-A1811的安全性，但DAR降低的同時(shí)，藥物的效果或許也會(huì)降低。
當(dāng)然，也不能小看微創(chuàng)新，有時(shí)候一個(gè)小改動(dòng)也能產(chǎn)生巨大的差異化。只不過(guò)，安全性與有效性的平衡并不容易，如果僅靠微創(chuàng)新，能否真正做出一款更好的ADC藥物，還未可知。
退一步來(lái)說(shuō)，即便是國(guó)內(nèi)玩家ADC藥物研發(fā)成功，后續(xù)ADC生產(chǎn)仍然具備挑戰(zhàn)。ADC藥物本身的復(fù)雜性導(dǎo)致，其對(duì)研發(fā)、制備和生產(chǎn)工藝都有著極高的要求。
對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，生產(chǎn)ADC需要同時(shí)兼?zhèn)渖镏苿?、小分子開(kāi)發(fā)生產(chǎn)、生物偶聯(lián)的研發(fā)生產(chǎn)能力，這就需要多領(lǐng)域?qū)＜议_(kāi)展合作。
或許你會(huì)說(shuō)，生產(chǎn)問(wèn)題可以通過(guò)CDMO來(lái)解決。但這也決定了，依靠CDMO模式難以產(chǎn)生自己的核心競(jìng)爭(zhēng)力，內(nèi)卷不可避免。
這就是ADC藥物的現(xiàn)狀：研發(fā)難，生產(chǎn)也難。
/ 03 /
誰(shuí)來(lái)為ADC的未來(lái)買(mǎi)單？
藥企在新藥研發(fā)方面的嘗試與努力，向來(lái)都是值得鮮花與掌聲的。只不過(guò)，新藥研發(fā)是需要坐冷板凳的，沒(méi)有三五年出不來(lái)結(jié)果。
而如今，在唯快不破的創(chuàng)新藥研發(fā)導(dǎo)向下，人人都在追求最快上岸。結(jié)果也可想而知，創(chuàng)新藥研發(fā)慢工不一定能出細(xì)活，但欲速一定不達(dá)。
說(shuō)白了，放衛(wèi)星容易，但要想實(shí)現(xiàn)計(jì)劃并不簡(jiǎn)單。
幾乎可以確定，未來(lái)面對(duì)同質(zhì)化的ADC藥物，行業(yè)洗牌會(huì)是必然事件。
在大浪淘沙之下，能夠留到最后的ADC藥物或許只有兩種：
一種是效果一般但有大藥企強(qiáng)大的銷(xiāo)售能力撐腰，日子也還能過(guò)得去；另一種是效果超強(qiáng)，這樣的ADC無(wú)論是出自大藥企還是Biotech手里，日子都不會(huì)差。
對(duì)于那些不屬于上述兩種類(lèi)型的ADC而言，如何立足將是生死攸關(guān)的問(wèn)題。而最終，那些無(wú)法立足的ADC都會(huì)隨風(fēng)消逝。
當(dāng)然，與這些ADC一同消失的，還有十?dāng)?shù)億真金白銀的研發(fā)費(fèi)用。那么，一個(gè)問(wèn)題隨之出現(xiàn)，誰(shuí)來(lái)為ADC的失敗買(mǎi)單？
泡沫破裂后，總有人要負(fù)重前行。
