以下文章來源于：深藍觀
2023年春天，在波士頓從事CGT（細胞療法與基因治療）研究的一位Biotech創(chuàng)始人忽然發(fā)現(xiàn)，在他去年底最新的研究成果發(fā)表之后，一些國內(nèi)外紛紛找來合作的投資機構(gòu)，幾乎一下子消失了，一問起來，對方就說再等等。 近一年來醫(yī)藥市場的寒冬，使得二級市場大跌，一些從二級市場套現(xiàn)再投資的機構(gòu)，一下子“錢緊了”。風險投資開始背離“風險”的本質(zhì)，開始尋求更多的確定性。 這位科學家出身的創(chuàng)始人回憶，就在不久之前的2022年，在其它創(chuàng)新藥領域遇冷的時，細胞療法依舊很熱——國內(nèi)一二十個類似的項目一下子冒出來。但就在今年，CGT這一條曾經(jīng)鋪滿黃金的賽道，突然的就轉(zhuǎn)向了。 一方面，各大券商研報依然在不停播報和滋長著資本的信心：據(jù)不完全統(tǒng)計，2022年中國CGT相關投融資事件高達142起，全球市場的體量還在不斷擴張，在去年達到了200億美元。 而另一方面，一些Big Pharma對CGT的投入呈現(xiàn)回撤的跡象：就在上個月，Intellia Therapeutic在其第四季度財報中宣布，合作伙伴諾華已結(jié)束鐮狀細胞療法OTQ923 / HIX763的開發(fā)。兩者的研發(fā)合作計劃簽訂于2015年，七年間諾華曾不斷對協(xié)議進行著擴大。 GSK更是已經(jīng)對撤退該賽道進行了公開宣告。公司在經(jīng)歷過新一輪研發(fā)管線大換血之后，與三家細胞治療公司關于TCR療法的合作項目率先犧牲。GSK已經(jīng)表示：“正式終止在細胞與基因療法方向的研發(fā)投入”。 要知道，像GSK和諾華這樣的藥企曾經(jīng)是CGT領域的先鋒。諾華作為第一家獲得FDA批準的美國CAR-T療法的公司，打響了領域競賽的第一槍。不過公司在CGT方面的發(fā)展一直不順：今年1月底，諾華的鐮狀細胞藥物Adakveo顯示其III期驗證性試驗失敗，存在退市等嚴重風險。 這個新興領域在海外似乎落地不暢，回到中國，CGT的發(fā)展也同樣遇到了一些難題。 復星凱特的阿基侖賽注射液，和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液作為國內(nèi)CGT領域的兩大護法，似乎預示了未來CGT在中國的光明前景，也著實給市場點上了一把火。然而，這兩款產(chǎn)品對企業(yè)的實際拉動效果有限：從公司財報中估算，CGT產(chǎn)業(yè)每年能服務的患者不過200例左右。 如今，以CART為代表的CGT藥物已經(jīng)成為投融資圈、科學家圈、藥企圈一個響亮的暗號，但對于真正有需求的患者來說，還在路上的應用方案和高高在上的治療費用，似乎讓CGT僅僅成為了一個“雷聲大，雨點小“的遙遠概念。 一名長期接觸CGT業(yè)務的CDMO從業(yè)者概括了這種矛盾：“CGT是繼小分子和大分子領域之后生命科學的一個新出口，它的價值在于未來?，F(xiàn)實的一些技術障礙，對于藥企來說是尋找突破的商機，對投資者來說是拉高期待的砝碼，但對于患者來說，這就意味著治療希望的破滅?！?/span> 但在資本環(huán)境急速收縮的當下，行業(yè)也變得和患者一樣開始務實了起來。上述CDMO從業(yè)者坦言：這一年里CGT相關合作“在談的很多，落地的很少”。 如此，一個不為人知的CGT現(xiàn)狀也許正在被逐步揭示：表面光鮮，內(nèi)里受傷。 -01-破掉的泡沫 和其他領域一樣，CGT在2022年遇到的困難，和極具挑戰(zhàn)性的投資環(huán)境有極大關系。 2022 年，全球生物醫(yī)藥投融資總金額約346.08 億美元，同比降低約38%；投融資事件數(shù)量為1018 個，同比降低約13.51%。在這樣的大盤子里，CGT的熱度也不能幸免遇難：2022年CGT領域投融資金額降低26%，事件數(shù)量降低約49%。 上述CDMO從業(yè)者也感覺到了這種變化：“這個領域的錢變少，從被投公司類型的逐步單一化也能看出來。之前這個領域的公司類型會更多樣，做平臺的、做技術的都有，但現(xiàn)在基本上一站式做CGT的CDMO公司比較難拿錢，剩下的都是做特色業(yè)務和獨特技術的公司。” 比如，之所以和元生物作為一家做CGT業(yè)務的CDMO公司能夠在去年上市，就是因為和元生物抓住了比較小眾的溶瘤病毒業(yè)務。目前公司在執(zhí)行的42個CDMO訂單中，有一半來自于溶瘤病毒。 而對于那些做主流業(yè)務的CGT企業(yè)而言，泡沫破滅的原因主要有兩個。 其一是高昂的開發(fā)和臨床成本。CGT在發(fā)現(xiàn)和臨床前階段的研發(fā)費用在9億美元至11億美元，臨床階段的費用在8億美元至12億美元，遠遠高于傳統(tǒng)藥物的6-7億美元及6.5-7.8億美元。在這種壓力下，50%以上的企業(yè)都很可能面臨預算超支和項目延期的情況。 因此，CGT的發(fā)展嚴重依賴整體市場的景氣度。同時考慮到：全球超過70%的CGT公司都是Biotech，Big Pharma通常會通過和Biotech合作的方式增加自己的CGT管線——而Biotech能不能活、能活多久，很大程度上都要投資者的錢袋子。 可以說，CGT相較于其他研發(fā)領域而言，其泡沫和整體經(jīng)濟環(huán)境的泡沫之間，粘連得更緊。 其二也是更重要的原因，則是CGT技術和市場的長期脫節(jié)。 直到現(xiàn)在，CGT生產(chǎn)的關鍵技術還沒有成熟得解決。一名在CGT領域從事一線研發(fā)的專家提到，即使一家CGT企業(yè)的產(chǎn)品做得還不錯，但有沒有能力去生產(chǎn)都是一個未知數(shù)。關鍵在于能不能生產(chǎn)足夠健康的細胞：現(xiàn)在基本上從百分之四十左右的病人那里拿過來的細胞都做不成，就是因為沒法生產(chǎn)出合格可用的細胞。” 上述專家以他最近看到的一則業(yè)界動態(tài)舉例：“MD Anderson （世界知名癌癥治療和研究中心）公開了一項最新的細胞擴增技術，我一看：上面寫著前提是細胞必須是freshly prepared。這證明了我原來的猜測，只要細胞的質(zhì)和量得不到保證，只要生產(chǎn)機構(gòu)的方法得不到改進，一切都是空談?！?/span> 在技術瓶頸橫亙在產(chǎn)業(yè)面前時，市場卻似乎選擇了忽略，這種脫節(jié)也許會在未來激起更大的泡沫。 如今，市場似乎依然把焦點放在和CGT靶點和適應癥的拓展上。CART療法不甘于原先血液瘤的窄小空間，正在逐漸拓寬實體瘤領域——根據(jù)ClinicalTrial提供的數(shù)據(jù)，去年針對實體瘤的臨床試驗占比為43%，相比去年增幅為44%。 而生產(chǎn)技術這根危險的引線，卻正在行業(yè)的暗面慢慢燃燒著。 -02-產(chǎn)業(yè)化的困境 生產(chǎn)的成本降不下來還和CGT這種“個性化”有關。反饋到前端，就是CGT如何從自體型進化成通用型。這一直也是CGT領域的爭論話題。 目前，自體型CGT產(chǎn)品依然占據(jù)著行業(yè)主流，相關企業(yè)占比約90%左右。但是除了“好做”以外，這種路線基本就不存在什么優(yōu)點：生產(chǎn)成本昂貴、生產(chǎn)耗時過長、工藝難以規(guī)范。而同種異體免疫細胞，也就是通用型產(chǎn)品，則以“批量”和“現(xiàn)貨”兩大優(yōu)勢成為了競相搶奪的果實。 但通用型療法的表現(xiàn)，目前依然差強人意。 就在今年1月底，Allogen在Nature Medicine 上公布了的其異體BCMA CAR-T候選產(chǎn)品ALLO-715的1a臨床數(shù)據(jù)。在用于治療復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的臨床中，使用ALLO-715患者的客觀緩解率（ORR）為55.8%——而針對同樣的適應癥，百時美施貴寶的自體療法Abecma的ORR已經(jīng)達到了72%，傳奇生物的自體療法Carvykti的ORR更是達到98%。 對于患者和醫(yī)生來說，通用型CAR-T的吸引力實在有限：甚至還不如已經(jīng)完全商業(yè)化的雙抗產(chǎn)品。比如強生的BCMA/CD3雙抗，治療MM的ORR就已經(jīng)達到了64%。 除了明顯遜色的客觀緩解率以外，通用型產(chǎn)品的另一個嚴峻問題來自于使用的安全問題。 上述專家表示：通用型CAR-T療法產(chǎn)生的移植物抗宿主病，會導致一定幾率的致死情況。目前業(yè)內(nèi)主要通過敲除T細胞的 TCR 來緩解這類情況的發(fā)生，理想情況是能達到百分之百。但目前即使是最高效的技術，也只能做到95%左右。 “腫瘤病人的身體本來就弱，這種情況一旦發(fā)生就很危險。所以經(jīng)常有人來問我CAR-T這個東西怎么做怎么保險，我就講你別問我：就算你治好了100個病人，但只要其中有兩三個病人死亡你就完蛋。”專家繼續(xù)說道。 曾經(jīng)，F(xiàn)DA和NMPA對CGT產(chǎn)品的開放態(tài)度，是行業(yè)能夠施展拳腳的一道保護層；但這一層護盾，在面臨致死案例時也必然發(fā)生冷酷的態(tài)度轉(zhuǎn)變。 在CGT領域一個極富戲劇性的事件便是：2017年，諾華CAR-T產(chǎn)品 Kymriah獲得FDA批準上市，成為領域內(nèi)的里程碑事件。然而，就在四天之后，另一家公司Cellectis在研的通用型CAR-T產(chǎn)品UCART123在治療時出現(xiàn)1例患者死亡的事件，隨即被FDA暫停臨床試驗——Cellectis公司的股價在幾天內(nèi)暴漲暴跌，在冰與火之間陡然轉(zhuǎn)換。 對于大部分渴望通過通用型路線實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的CGT企業(yè)來說，刀口舔血的日子正是火熱前景背后的殘酷現(xiàn)實。真正實現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化的那天，還遠遠排在日程之外。 -03-CDMO難堪大任？ 據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)已經(jīng)有19家公司入局CGT CDMO賽道，其中不乏藥明康德、康龍化成、凱萊英這樣的大廠，投資名單上也不乏高瓴這樣的大資本。 這也給了業(yè)內(nèi)和業(yè)外人士一些錯覺：CGT的產(chǎn)業(yè)鏈上游都這么繁榮，是不是意味這個領域的中下游也同等吃香？ 上述CDMO從業(yè)者解釋，國內(nèi)做CGT的CDMO企業(yè)多，并不是因為做CGT的企業(yè)更多或者更有錢，而是得益于領域的外包率高。同時，做CGT的CDMO也有隱形門檻，那就是公司體量和市場占比——前6名CGT CDMO市場份額接近90%。 “大部分小企業(yè)跟風進了這個賽道，但后來才發(fā)現(xiàn)自己根本接不了單子。因為客戶知道這個東西難做，沒有經(jīng)驗的新公司根本得不到認可。有些客戶即使是排隊，也會選擇交給龍頭去做。“ 然而，在一些CGT技術的研發(fā)者看來，即使是實力強勁的CDMO企業(yè)，在做CGT產(chǎn)品時也不能完全勝任。 “CDMO的人員流動比較大，流動比較大就出現(xiàn)問題。我們合作CGT藥物都會給CDMO員工進行很長時間的培訓，這就涉及到技術轉(zhuǎn)移。但經(jīng)常會出現(xiàn)技術轉(zhuǎn)移好了，但負責的人中途離職的情況，這就很難辦了。“上述專家提到。 而對于日益加重的行業(yè)集中度，該名專家也認為變相抬高了CGT藥物的生產(chǎn)價格臺階?！?/span>現(xiàn)在的CDMO會一直在你提出的價格上不斷加碼，比你自己生產(chǎn)的價格還要貴。“ 對于這種在合作過程中不甚愉快的裂隙，CDMO方也有自己的苦衷。 “GMP廠房建設成本很高，而且針對CGT的生產(chǎn)需要對工藝、設備進行反復嚴格的測試，整個流程會拉得特別長。但在后續(xù)推進過程中，又存在來自藥企的太多不確定因素，來自臨床的數(shù)據(jù)、來自投資人的壓力，可能會對技術路線有反復調(diào)整，甚至推翻。 這樣的拉扯造成了很大的時間成本?！吧鲜鯟DMO從業(yè)者提到，他認為：藥企不能只看生產(chǎn)過程中的耗材和人工成本，來自于合同、溝通、風險上的難題，才是價格遞增的最主要原因。 值得注意的是，在目前中國及全球CGT CDMO訂單還沒有持續(xù)放量的情況下，很多已經(jīng)選擇了造廠擴產(chǎn)。去年上市的和元生物：年度凈利潤同比下降了24.59%，但公司總資產(chǎn)卻增長了95.83%，其中大部分用在了GMP車間的建造上。 “作為上市公司，和元有來自資本的擴張壓力。但CGT訂單和訂單之間的差異特別大，未來公司要怎么權(quán)衡和兼顧，還是一個不小的管理挑戰(zhàn)?！吧鲜鯟DMO從業(yè)者表達了自己的隱憂。
