以下文章來源于：藥智頭條，作者：JOJO
近日，美國制藥巨頭禮來發(fā)布公告稱，其胰島素產(chǎn)品降價70%，患者自付費用限制在每月35美元。此次調(diào)價涉及禮來最暢銷的兩款胰島素產(chǎn)品：Humalog（優(yōu)泌樂）和Humulin（優(yōu)泌林），自2023年第四季度生效。此外，禮來非品牌胰島素價格降至25美元/瓶，為歷史最低，2023年5月1日生效。
外界多認為，此次禮來降價是對美國新政多響應(yīng)。2022年8月，美國總統(tǒng)拜登簽署《通貨膨脹削減法案》，規(guī)定醫(yī)療保險D部分覆蓋的患者的胰島素自付費用上限為每月35美元，自2023年1月1日起生效；享受普通醫(yī)療保險的患者將從2023年7月1日起享受每月35美元的價格上限。
但也有業(yè)內(nèi)人士認為，政府壓力或許并不是促使禮來降價的主要原因。從2022年財報發(fā)現(xiàn)，糖尿病為禮來傳統(tǒng)優(yōu)勢、重點布局疾病領(lǐng)域，該板塊營收達到144.65億美元，同比增長9.7%，占比總營收的51%。
其中，胰島素產(chǎn)品Humalog（優(yōu)泌樂）銷售額為20.61億美元，同比下降16%；Humulin（優(yōu)泌林）銷售額為10.19億美元，同比下降17%。
反觀其增長最強支柱則來自其每周注射1次的長效GLP-1受體激動劑Trulicity（度拉糖肽），實現(xiàn)年銷售額73.4億美元，同比增長15%。
此外，禮來雙靶點GIP/GLP-1受體激動劑Mounjaro（Tirzepatide）在2022年5月獲FDA批后，實現(xiàn)快速放量。
禮來2022年度財報數(shù)據(jù) 資料來源：禮來公司官網(wǎng) 不難看來，下調(diào)胰島素價格或許并不是偶然被迫之舉，可能是禮來主動抉擇在糖尿病領(lǐng)域聚焦前景更加廣闊的GLP-1藥物。 GLP-1，或是下一個“PD-1” 胰島素的發(fā)現(xiàn)開啟了人類健康和糖尿病治療的全新時代，糖尿病從一種可致命的疾病到現(xiàn)在成為可控的慢性疾病，胰島素的發(fā)現(xiàn)起到了決定性作用。 在近100年里，胰島素一直是治療糖尿病的一線藥物。其治療意義在于對生理性胰島素分泌缺陷的補充或替代，在糖尿病治療路徑中始終占有非常重要的地位。 但在2019年，美國糖尿病協(xié)會(ADA)和歐洲糖尿病協(xié)會(EASD)推出了新的醫(yī)治標準指南。指南建議不將胰島素作為2型糖尿病的一線治療，并將GLP-1受體激動劑在大多數(shù)情況下作為糖尿病的首選注射療法。 GLP-1（胰高糖素樣肽-1，glucagon-likepeptide-1）是一種腸促胰島素，由胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及加工而成。主要由空腸、回腸和盲腸的L細胞分泌，并在與腸道，胰腺，肝臟，腦等器官的受體GLP-1R結(jié)合后，導(dǎo)致一系列的signaling cascade，最終導(dǎo)致胰島素的分泌，從而降低血糖。 GLP-1最主要的靶器官是胰腺，對β細胞和α細胞進行雙重調(diào)節(jié)：
可以通過葡萄糖依賴方式作用于胰島β細胞，促進胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的生物合成和分泌。
刺激β細胞的增殖和分化，抑制β細胞凋亡，從而增加胰島β細胞數(shù)量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等。
在發(fā)展歷史的很長時間里，因GLP-1半衰期特別短，在體內(nèi)易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，失去活性，限制了其在臨床上的使用。 圖片來源：申港證券研究報告截圖 9款新藥上市，400億市場風起云涌 自從GLP-１降低血糖的作用被發(fā)現(xiàn)以來，GLP-1成為很多藥企研究的熱門靶點。截至目前，F(xiàn)DA批準上市的9款GLP-1受體激動劑中，包括4款短效制劑（艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、貝那魯肽）與5款長效制劑（艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、聚乙二醇洛賽那肽）。 在已批準上市GLP-1受體激動劑中，諾和諾德占有三大主導(dǎo)產(chǎn)品，分別是利拉魯肽、索馬魯肽和貝那魯肽。 據(jù)諾和諾德最新發(fā)布的財報，公司全年銷售額達到1770億丹麥克朗，增長25%。糖尿病業(yè)務(wù)板塊銷售額達到1395.48億丹麥克朗，增長14%。其中GLP-1產(chǎn)品銷售額達到833.71億丹麥克朗，增長42%。 值得一提的是其司美格魯肽注射針Ozempic銷售額達597.50億丹麥克朗（約84.39億美元），增長61%；司美格魯肽的口服制劑Rybelsus銷售額為112.99億丹麥克朗（約15.69億美元），增長114%；而胰島素銷售額下降11%。 除諾和諾德外，禮來的搶先布局也毫不遜色。 2014年，禮來對比諾和諾德的“me better”度拉糖肽獲FDA批準上市，每周僅需給藥一次。 2022年5月，Tirzepatide（替西帕肽）獲得FDA批準，用于治療2型糖尿病血糖控制不佳，成為首款獲得FDA批準的GIP/GLP-1受體激動劑，從申請上市到獲得批準僅用時7個月。 2022年9月7日，Tirzepatide的上市申請獲得NMPA受理，即將登陸中國市場。根據(jù)禮來2022年財報顯示，度拉糖肽收入74.40億美元，增長15%。Tirzepatide上市首年收入4.83億美元，增長迅速，有望成為該領(lǐng)域新增長點。 多靶點組合，重塑全球競爭格局 從禮來的Tirzepatide（替西帕肽）獲批上市開始，GLP-1單靶點藥物競爭的全球格局正在被打破。目前，雙靶點激動劑、多靶點激動劑已經(jīng)成為下一代糖尿病領(lǐng)域激烈競爭的“寵兒”。從目前披露的信息來看，主要有以下組合方式： GCG/GLP-1R雙靶點 該領(lǐng)域主要有勃林格殷格翰、阿斯利康、信達生物等企業(yè)率先著手布局。 其中，信達生物的IBI362有望成為國產(chǎn)第一款雙靶點降糖減肥新藥。這是信達生物制藥與禮來制藥共同推進的一款與哺乳動物OXM類似的長效合成肽（OXM3），目前臨床進展已至III期。 2021年9月，信立泰以400萬美元預(yù)付款從韓國D&D公司獲得了DD01在中國大陸地區(qū)的獨家許可權(quán)，目前尚未在國內(nèi)申報臨床。派格醫(yī)藥的PB-718、圖微安創(chuàng)的TB001等也處在不同的臨床階段中。 GIP/GLP-1R雙靶點 在這一領(lǐng)域，除了已經(jīng)獲批上市的禮來Tirzepatide（替西帕肽）外，國外生物技術(shù)公司布局GLP-1R/GIPR激動劑的企業(yè)有Carmot Therapeutics、Viking Therapeutics。其中Carmot的有兩款產(chǎn)品，分別是CT-868和CT-388，CT-868進展至II期臨床，CT-388和Viking的VK-2735在I期臨床。 國內(nèi)企業(yè)在近年來也開始積極布局。2021年6月，華東醫(yī)藥以400萬美元的首付款，從日本SCOHIA pharma公司引進了GLP-1/GIP受體雙靶點激動劑SCO-094。同年的4月，華東醫(yī)藥還收購了擁有2款GLP-1R/GIPR激動劑的道爾生物。 翰森制藥旗下的HS-20094，是一款每周1次的皮下注射制劑，已于2021年11月啟動I期臨床試驗。 和澤醫(yī)藥與道爾生物合作開發(fā)的HZ010是一款GIPR/GLP-1R雙重激動劑，目前已在國內(nèi)期待臨床試驗。 2023年1月，博瑞醫(yī)藥的GIPR/GLP-1R雙重激動劑BGM0504獲批臨床。 此外，恒瑞醫(yī)藥子公司拓界生物已公布的管線中，也有GLP-1/GIP雙靶點激動劑的身影。 FGF21/GLP-1R雙靶點 成纖維細胞生長因子21（FGF21）是一種可以調(diào)節(jié)糖脂代謝的內(nèi)分泌激素，臨床有多款FGF21單靶點藥物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纖維化等適應(yīng)癥中取得了初步的研究進展。因此有部分企業(yè)開始探索GLP-1R/FGF21雙靶點激動劑的治療效果。 其中，東陽光藥的HEC88473是國內(nèi)首個獲批臨床的GLP-1/FGF21雙重激動劑，目前處于I期臨床研究階段。 正大天晴的FGF21/GLP-1雙功能蛋白AP026目前正在新西蘭開展I期臨床，國內(nèi)已提交臨床申請。 勃林格殷格翰則在2019年從Yuhan公司引進了一款GLP-1R/FGF21R雙重激動劑YH-25724。 GIPR/GLP-1R/GCGR三靶點 各類GLP-1/GCG和GLP-1/GIP雙重受體激動劑的成功研發(fā)，也引發(fā)了對同時激動這3種靶受體的單分子激動劑的研究。 禮來的LY3437943是一款 GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動劑，對葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、胰高血糖素樣多肽（GLP-1）、胰高血糖素受體具有強大的活性。 據(jù)研究數(shù)據(jù)表明，12周可減重8.96公斤。另外韓美制藥的HM15211處于II期臨床，賽諾菲的SAR441255在I期臨床。 值得一提的是，GLP除了在降糖領(lǐng)域外，也成為阿爾茨海默病(AD)的研發(fā)熱門靶點。 近年來有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1通過增強有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的認知功能水平和大腦中的氧化應(yīng)激，并且可緩解Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞糖酵解下降，從而導(dǎo)致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS)的產(chǎn)生。 其機制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。該研究揭示了GLP-1調(diào)節(jié)星形細胞糖酵解的能力，提供了GLP-1在AD中的神經(jīng)保護機制并為AD的能量調(diào)節(jié)治療提供了可行性的支持。 據(jù)ClinicalTrials顯示，諾和諾德的司美格魯肽在海外開展AD的國際多中心III期臨床，2021年11月諾和諾德GLP-1司美格魯肽片劑在中國啟動III期臨床，針對輕度阿爾茲海默癥。 國內(nèi)公司也積極布局GLP-1的AD適應(yīng)癥，目前天境生物與石藥百克的GLP-1藥物TG103適應(yīng)癥為AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。 小 結(jié) 從發(fā)現(xiàn)GLP-1到現(xiàn)在，已經(jīng)過去了半個世紀，它的出現(xiàn)為人類對抗糖尿病提供了一種新的途徑。如今，還有一大批進入臨床試驗的GLP-1R激動劑，未來將迎來一次大爆發(fā)，讓我們一起期待誰將是下一個“重磅炸彈”。 參考資料： [1] 華創(chuàng)證券，跨國藥企2022年財報梳理 [2] 國金證券，從強效降糖藥到神奇減肥藥：GLP-1 風云再起 [3] 國金證券，解碼超重改善熱門靶點 GLP-1R
