禮來官宣胰島素降價!GLP-1或是下一個“PD-1”

以下文章來源于:藥智頭條,作者:JOJO

近日,美國制藥巨頭禮來發(fā)布公告稱,其胰島素產(chǎn)品降價70%,患者自付費用限制在每月35美元。此次調(diào)價涉及禮來最暢銷的兩款胰島素產(chǎn)品:Humalog(優(yōu)泌樂)和Humulin(優(yōu)泌林),自2023年第四季度生效。此外,禮來非品牌胰島素價格降至25美元/瓶,為歷史最低,2023年5月1日生效。


外界多認為,此次禮來降價是對美國新政多響應(yīng)。2022年8月,美國總統(tǒng)拜登簽署《通貨膨脹削減法案》,規(guī)定醫(yī)療保險D部分覆蓋的患者的胰島素自付費用上限為每月35美元,自2023年1月1日起生效;享受普通醫(yī)療保險的患者將從2023年7月1日起享受每月35美元的價格上限。


但也有業(yè)內(nèi)人士認為,政府壓力或許并不是促使禮來降價的主要原因。從2022年財報發(fā)現(xiàn),糖尿病為禮來傳統(tǒng)優(yōu)勢、重點布局疾病領(lǐng)域,該板塊營收達到144.65億美元,同比增長9.7%,占比總營收的51%。


其中,胰島素產(chǎn)品Humalog(優(yōu)泌樂)銷售額為20.61億美元,同比下降16%;Humulin(優(yōu)泌林)銷售額為10.19億美元,同比下降17%。


反觀其增長最強支柱則來自其每周注射1次的長效GLP-1受體激動劑Trulicity(度拉糖肽),實現(xiàn)年銷售額73.4億美元,同比增長15%。


此外,禮來雙靶點GIP/GLP-1受體激動劑Mounjaro(Tirzepatide)在2022年5月獲FDA批后,實現(xiàn)快速放量。


禮來2022年度財報數(shù)據(jù) 

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資料來源:禮來公司官網(wǎng)


不難看來,下調(diào)胰島素價格或許并不是偶然被迫之舉,可能是禮來主動抉擇在糖尿病領(lǐng)域聚焦前景更加廣闊的GLP-1藥物。


GLP-1,或是下一個“PD-1”


胰島素的發(fā)現(xiàn)開啟了人類健康和糖尿病治療的全新時代,糖尿病從一種可致命的疾病到現(xiàn)在成為可控的慢性疾病,胰島素的發(fā)現(xiàn)起到了決定性作用。


在近100年里,胰島素一直是治療糖尿病的一線藥物。其治療意義在于對生理性胰島素分泌缺陷的補充或替代,在糖尿病治療路徑中始終占有非常重要的地位。


但在2019年,美國糖尿病協(xié)會(ADA)和歐洲糖尿病協(xié)會(EASD)推出了新的醫(yī)治標準指南。指南建議不將胰島素作為2型糖尿病的一線治療,并將GLP-1受體激動劑在大多數(shù)情況下作為糖尿病的首選注射療法。


GLP-1(胰高糖素樣肽-1,glucagon-likepeptide-1)是一種腸促胰島素,由胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及加工而成。主要由空腸、回腸和盲腸的L細胞分泌,并在與腸道,胰腺,肝臟,腦等器官的受體GLP-1R結(jié)合后,導(dǎo)致一系列的signaling cascade,最終導(dǎo)致胰島素的分泌,從而降低血糖。


GLP-1最主要的靶器官是胰腺,對β細胞和α細胞進行雙重調(diào)節(jié):

  • 可以通過葡萄糖依賴方式作用于胰島β細胞,促進胰島素基因的轉(zhuǎn)錄,增加胰島素的生物合成和分泌。

  • 刺激β細胞的增殖和分化,抑制β細胞凋亡,從而增加胰島β細胞數(shù)量,抑制胰高血糖素的分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內(nèi)容物排空等。


在發(fā)展歷史的很長時間里,因GLP-1半衰期特別短,在體內(nèi)易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解,失去活性,限制了其在臨床上的使用。


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圖片來源:申港證券研究報告截圖


9款新藥上市,400億市場風起云涌


自從GLP-1降低血糖的作用被發(fā)現(xiàn)以來,GLP-1成為很多藥企研究的熱門靶點。截至目前,F(xiàn)DA批準上市的9款GLP-1受體激動劑中,包括4款短效制劑(艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、貝那魯肽)與5款長效制劑(艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、聚乙二醇洛賽那肽)。


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圖片來源:國盛證券研究報告


在已批準上市GLP-1受體激動劑中,諾和諾德占有三大主導(dǎo)產(chǎn)品,分別是利拉魯肽、索馬魯肽和貝那魯肽。


據(jù)諾和諾德最新發(fā)布的財報,公司全年銷售額達到1770億丹麥克朗,增長25%。糖尿病業(yè)務(wù)板塊銷售額達到1395.48億丹麥克朗,增長14%。其中GLP-1產(chǎn)品銷售額達到833.71億丹麥克朗,增長42%。


值得一提的是其司美格魯肽注射針Ozempic銷售額達597.50億丹麥克朗(約84.39億美元),增長61%;司美格魯肽的口服制劑Rybelsus銷售額為112.99億丹麥克朗(約15.69億美元),增長114%;而胰島素銷售額下降11%。


除諾和諾德外,禮來的搶先布局也毫不遜色。


2014年,禮來對比諾和諾德的“me better”度拉糖肽獲FDA批準上市,每周僅需給藥一次。


2022年5月,Tirzepatide(替西帕肽)獲得FDA批準,用于治療2型糖尿病血糖控制不佳,成為首款獲得FDA批準的GIP/GLP-1受體激動劑,從申請上市到獲得批準僅用時7個月。


2022年9月7日,Tirzepatide的上市申請獲得NMPA受理,即將登陸中國市場。根據(jù)禮來2022年財報顯示,度拉糖肽收入74.40億美元,增長15%。Tirzepatide上市首年收入4.83億美元,增長迅速,有望成為該領(lǐng)域新增長點。


多靶點組合,重塑全球競爭格局


從禮來的Tirzepatide(替西帕肽)獲批上市開始,GLP-1單靶點藥物競爭的全球格局正在被打破。目前,雙靶點激動劑、多靶點激動劑已經(jīng)成為下一代糖尿病領(lǐng)域激烈競爭的“寵兒”。從目前披露的信息來看,主要有以下組合方式:


GCG/GLP-1R雙靶點


該領(lǐng)域主要有勃林格殷格翰、阿斯利康、信達生物等企業(yè)率先著手布局。


其中,信達生物的IBI362有望成為國產(chǎn)第一款雙靶點降糖減肥新藥。這是信達生物制藥與禮來制藥共同推進的一款與哺乳動物OXM類似的長效合成肽(OXM3),目前臨床進展已至III期。


2021年9月,信立泰以400萬美元預(yù)付款從韓國D&D公司獲得了DD01在中國大陸地區(qū)的獨家許可權(quán),目前尚未在國內(nèi)申報臨床。派格醫(yī)藥的PB-718、圖微安創(chuàng)的TB001等也處在不同的臨床階段中。


GIP/GLP-1R雙靶點


在這一領(lǐng)域,除了已經(jīng)獲批上市的禮來Tirzepatide(替西帕肽)外,國外生物技術(shù)公司布局GLP-1R/GIPR激動劑的企業(yè)有Carmot Therapeutics、Viking Therapeutics。其中Carmot的有兩款產(chǎn)品,分別是CT-868和CT-388,CT-868進展至II期臨床,CT-388和Viking的VK-2735在I期臨床。


國內(nèi)企業(yè)在近年來也開始積極布局。2021年6月,華東醫(yī)藥以400萬美元的首付款,從日本SCOHIA pharma公司引進了GLP-1/GIP受體雙靶點激動劑SCO-094。同年的4月,華東醫(yī)藥還收購了擁有2款GLP-1R/GIPR激動劑的道爾生物。


翰森制藥旗下的HS-20094,是一款每周1次的皮下注射制劑,已于2021年11月啟動I期臨床試驗。


和澤醫(yī)藥與道爾生物合作開發(fā)的HZ010是一款GIPR/GLP-1R雙重激動劑,目前已在國內(nèi)期待臨床試驗。


2023年1月,博瑞醫(yī)藥的GIPR/GLP-1R雙重激動劑BGM0504獲批臨床。


此外,恒瑞醫(yī)藥子公司拓界生物已公布的管線中,也有GLP-1/GIP雙靶點激動劑的身影。


FGF21/GLP-1R雙靶點


成纖維細胞生長因子21(FGF21)是一種可以調(diào)節(jié)糖脂代謝的內(nèi)分泌激素,臨床有多款FGF21單靶點藥物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纖維化等適應(yīng)癥中取得了初步的研究進展。因此有部分企業(yè)開始探索GLP-1R/FGF21雙靶點激動劑的治療效果。


其中,東陽光藥的HEC88473是國內(nèi)首個獲批臨床的GLP-1/FGF21雙重激動劑,目前處于I期臨床研究階段。


正大天晴的FGF21/GLP-1雙功能蛋白AP026目前正在新西蘭開展I期臨床,國內(nèi)已提交臨床申請。


勃林格殷格翰則在2019年從Yuhan公司引進了一款GLP-1R/FGF21R雙重激動劑YH-25724。


GIPR/GLP-1R/GCGR三靶點


各類GLP-1/GCG和GLP-1/GIP雙重受體激動劑的成功研發(fā),也引發(fā)了對同時激動這3種靶受體的單分子激動劑的研究。


禮來的LY3437943是一款 GIPR/GLP-1R/GCGR三重激動劑,對葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、胰高血糖素樣多肽(GLP-1)、胰高血糖素受體具有強大的活性。


據(jù)研究數(shù)據(jù)表明,12周可減重8.96公斤。另外韓美制藥的HM15211處于II期臨床,賽諾菲的SAR441255在I期臨床。


值得一提的是,GLP除了在降糖領(lǐng)域外,也成為阿爾茨海默病(AD)的研發(fā)熱門靶點。


近年來有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1通過增強有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的認知功能水平和大腦中的氧化應(yīng)激,并且可緩解Aβ誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞糖酵解下降,從而導(dǎo)致氧化磷酸化(OXPHOS)水平下降以及活性氧(ROS)的產(chǎn)生。


其機制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。該研究揭示了GLP-1調(diào)節(jié)星形細胞糖酵解的能力,提供了GLP-1在AD中的神經(jīng)保護機制并為AD的能量調(diào)節(jié)治療提供了可行性的支持。


據(jù)ClinicalTrials顯示,諾和諾德的司美格魯肽在海外開展AD的國際多中心III期臨床,2021年11月諾和諾德GLP-1司美格魯肽片劑在中國啟動III期臨床,針對輕度阿爾茲海默癥。


國內(nèi)公司也積極布局GLP-1的AD適應(yīng)癥,目前天境生物與石藥百克的GLP-1藥物TG103適應(yīng)癥為AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。


小   結(jié)


從發(fā)現(xiàn)GLP-1到現(xiàn)在,已經(jīng)過去了半個世紀,它的出現(xiàn)為人類對抗糖尿病提供了一種新的途徑。如今,還有一大批進入臨床試驗的GLP-1R激動劑,未來將迎來一次大爆發(fā),讓我們一起期待誰將是下一個“重磅炸彈”。


參考資料:

[1] 華創(chuàng)證券,跨國藥企2022年財報梳理

[2] 國金證券,從強效降糖藥到神奇減肥藥:GLP-1 風云再起

[3] 國金證券,解碼超重改善熱門靶點 GLP-1R